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来源：科研文献拆解
2020-07-27
苄基类化合物通常用于醇、胺以及其余杂原子的保护，应用最广的是PMB保护基。
引入PMB保护基的方式一般是底物和对甲氧基苄氯(PMB-Cl)进行亲核取代，然而即便简单如此的反应，居然也蕴含着巨大的爆炸风险。
案例1：5g样品放置在螺旋小瓶中，某一天发现小瓶被炸了一个洞。
案例2：样品使用分子筛干燥24，发现分解，并使容器内压力明显增大。
PMB-Cl产生爆炸风险的原因
PMB-Cl的聚合放热以及气体的释放。
PMB-Cl的苯环缺少吸电子基团，很容易发生自催化的Friedel-Crafts反应，聚合后放出氯化氢，而酸性气体会加速该聚合反应，因此热量和气体急剧增加，造成爆炸风险。
如果体系中残留一些金属离子，比如铁离子，也会引发该聚合反应的发生。
在35℃左右，几个小时即可完成分解。
安全使用PMB-Cl的方法
常用的方法是加入固体碳酸钾，碳酸钾在室温条件下，可以稳定PMB-Cl大约9天时间，低温下储藏可能会更久;
不过储藏并非温度越低越好，零下6℃左右，PMB-Cl会凝固，因此稳定剂无法扩散，不能及时中和产生的HCl，导致局部反应聚集热量和气体，产生危险。
Amgen在工业化中使用PMB-Cl的预防措施案例
Amgen准备合成化合物1，于是设计了合成路线：
经过评估第一步使用PMB保护基可以达到理想的效果，但是PMB-Cl的使用，给工业化带来很大的安全隐患。
研究发现在添加碳酸钾的PMB-Cl体系中，搅拌条件下可以达到更好的稳定效果，原因是非均相的碳酸钾扩散很慢。不过这项发现基本没用，因为在储存过程中，很难进行搅拌操作。
另外一个发现是：添加均相稳定剂戊烯的PMB-Cl并没有比添加碳酸钾的体系提高稳定性。
于是Amgen在使用PMB-Cl时采取几个预防措施：
根据需要采购最新生产的试剂
测试采购的每一批次试剂热稳定性
加入稳定剂降低热分解的可能性
在2~8℃进行储存
完成了多批次5~10kg的批量安全生产。
然而这还没有结束，对安全极端重视的大公司最终还是探索出了最安全的方法：不用PMB-Cl!!!
于是重新设计了替代路线：
使用对甲氧基苄醇替代PMB-Cl，去除了以后生产中的安全隐患，并通过工艺优化达到了高收率合成化合物1.