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氯化氢/甲醇爆炸事故!
23030 来源:化学科讯 2021-05-22

氯化氢甲醇溶液是有机合成中广泛使用的试剂,可用于胺的纯化、羧酸酯化等。其制备方法一般是通过原位生成HCl,例如将氯代三甲基硅烷(TMSCl)添加到各种醇中或将酰氯添加到乙醇中,或将气态HCl鼓入醇中。因为是实验室常用试剂,所以关于HCl/甲醇的潜在危险一直没有引起化学工作者的注意。

近日,德国奥里尔工业公司研究人员在美国化学会Org. Process Res. Dev. 上发表了一篇题为:Safety Case Study. Intrinsic Instability of Concentrated Solutions of Alcoholic Hydrogen Chloride: Potential Hazards Associated with Methanol,文章描述了一起盐酸/甲醇溶液引起的实验室安全事件,旨在引起有机合成人员对此类试剂的重视。


奥里尔工业公司一个抗肿瘤药物的合成项目中,常常用到4M的无水氯化氢/甲醇溶液,用来将中间体1酯化和形成盐酸盐,以及脱去中间体3的亚磺酰基得到手性胺4。因为要避免使用水性介质,所以要使用盐酸甲醇溶液。


在一次实验过程中,研究人员打开了一个装有约0.5 L浓缩氯化氢溶液的1 L瓶子,该溶液是在4个月前制备的,并在室温下保存。打开瓶子时研究人员就听到了嘶嘶声,并注意到溶液里有小气泡产生。这一现象可能不足为奇,所以没有引起实验员过多的警惕。但当实验员用吸管接触到液体表面时,意外发生了!溶液突然从瓶中大量喷出。幸运的是,由于使用了个人防护设备,没有造成人员受伤,仅发生了通风橱内泄漏的情况。

这次事件促使奥里尔工业公司对事故根本原因展开调查。

已知氯化氢与醇反应生成相应的氯化物,比如甲醇氯化氢是生产甲基氯的首选方法,在甲醇溶液制备胺盐酸盐的过程中还会产生氯甲烷。由于氯甲烷被认为是一种基因毒素,因此这是制药行业的主要关注点。


研究人员通过在MeOH中鼓入气态HCl来制备浓度为2-4 mol/L的盐酸甲醇溶液。第一组的3个瓶子在20–25°C下存储,第二组的3个瓶子在0–5°C下存储。分别保存1、2和3个月后,小心地打开每个组的一瓶瓶子,并滴定浓度。

通过观察瓶内液体脱气(degassing,开盖时的嘶嘶声)和鼓泡(bubbling,开盖后的产生的气泡)来衡量盐酸甲醇的稳定程度。结果表明,溶液的行为与其浓度、保存期限和储存温度有关。新鲜制备的溶液被认为是安全处理的(entry1,表1和2)。作者强烈建议在0–5°C下储存,因为打开塞子后的溶液表现温和(表2)。但是,处理储存在20–25°C,特别是4 mol/L的溶液时,必须采取适当的预防措施(表1,红色)。在那种情况下,可以随时观察到大量的脱气和大量的气泡。使用2 mol/L和3 mol/L的溶液可以稍微降低风险,但在储存1个月后会发生大量的意外脱气(表1,entry 2)。

表1.储存在20–25°C的盐酸甲醇的行为


表2.储存在0-5°C的盐酸甲醇的行为


同时,作者对每种溶液的HCl浓度进行了定量,结果与观察到的行为相关(图1)。储存在20–25°C时,浓度会在1个月后大幅下降,然后在2和3个月后略有下降。当溶液在0–5°C下储存时,这种现象会减弱。


图1.在不同条件下,甲醇中的HCl浓度随时间变化


然后,在室温下保存3个月后,对装有4 mol/L氯化氢MeOH溶液的瓶子内的气氛进行定性质谱分析。检测到的主要成分是氯甲烷,还有一些二甲醚。没有观察到气态HCl。同时,根据观察到反应生成的水(通过Karl Fisher分析法测量为8%w/w)。

最后,作者监测了20–25°C下储存的5-10%w/w氯化氢MeOH溶液的甲基氯含量和水含量(图2)。溶液中的氯甲烷含量在1个月内增加,之后的几个月降低,这可能是因为氯甲烷沸点低而蒸发(-23.7°C)。储存1个月后,水含量明显增加,然后趋于稳定。


图2.存储在20°C的5-10%w/w的氯化氢甲醇溶液随时间监测MeCl含量


为了解释为什么在移液过程中发生喷发,作者假设在室温下存放几个月后,盐酸甲醇溶液的平衡处于不稳定状态。当移液器撞击溶液表面时,由于过饱和,溶解在甲醇中的氯甲烷突然释放,导致喷雾。

然后,作者决定对盐酸乙醇应用相同的方法(表3和表4)。就安全性而言,迄今为止,乙醇中的HCL是最佳选择,因为即使在室温下也未观察到脱气或鼓泡。

表3.在20–25°C下储存的乙醇/HCl的行为

表4. 0–5°C下储存的乙醇/HCl的行为


随着时间的推移,作者还监测了HCl的浓度,结果如图3所示。对于2 mol/L的溶液,在20-25℃下观察到轻微的降低,对于浓度更高的溶液,这种降低更为明显。储存3个月后,仅损失约20%的HCl,而在甲醇中损失约60%。当溶液在0–5°C下储存时,摩尔浓度非常稳定,几乎没有损失。这些结果与在乙醇中没有观察到的任何重大事件有关。

图3.在不同条件下,乙醇中的HCl浓度随时间变化。


通过这项研究,作者提供了有关盐酸/甲醇溶液稳定性的数据。储存后,HCl的浓度会根据时间和温度以及溶剂的性质而变化。如果非要使用盐酸甲醇,作者建议在制备后立即使用此溶液,并且出于安全原因,高浓度溶液应避免长时间保存。由于未观察到起泡和脱气事件,作者认为HCl/乙醇溶液是目前较优选的。当该溶液在0-5°C下储存时,HCl浓度的变化可以忽略不计。

论文链接:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.oprd.0c00034