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2023-07-17
鲁索利替尼磷酸盐物理化学性质
常用名：鲁索利替尼磷酸盐
英文名：Ruxolitinib phosphate
CAS号：1092939-17-7
分子式：C17H21N6O4P
中文别名：β-环戊基-4-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-(βr)-1H-吡唑-1-丙腈磷酸盐 | (betaR)-beta-环戊基-4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-丙腈磷酸盐 | 鲁索替尼磷酸盐 | 鲁索利替尼磷酸盐
鲁索利替尼磷酸盐生物活性
描述：Ruxolitinib phosphate是一种有效的 JAK1/2 抑制剂, IC50 分别为3.3 nM/2.8 nM,比JAK3选择性高130倍。
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研究领域 >> 癌症
靶点
JAK2:2.8 nM (IC50)
JAK1:3.3 nM (IC50)
Tyk2:19 nM (IC50)
JAK3:428 nM (IC50)
体外研究Ruxolitinib(INCB018424)有效且选择性地抑制JAK2V617F介导的信号传导和增殖。 Ruxolitinib抑制HEL细胞的生长,EC50为186 nM。 Ruxolitinib显着增加Ba/F3-EpoR-JAK2V617F细胞系统的凋亡,并抑制原发性MPN患者样本中的造血祖细胞增殖[1]。
体内研究Ruxolitinib(180 mg/kg,po)可降低接种JAK2V617F表达细胞的小鼠的肿瘤负荷,而不会引起贫血或淋巴细胞减少[1]。
细胞实验将细胞以2000 /孔接种白底96孔板，用来自DMSO原液的化合物（0.2％最终DMSO浓度）处理，并在37℃下用5％CO 2温育48小时。通过使用Cell-Titer Glo荧光素酶试剂或活细胞计数的细胞ATP测定来测量活力。将值转化为相对于载体对照的抑制百分比，并使用PRISM GraphPad根据数据的非线性回归分析拟合IC 50曲线。
动物实验给小鼠喂食标准啮齿动物食物并随意提供水。将Ba / F3-JAK2V617F细胞（每只小鼠105只）静脉内接种到6至8周龄雌性BALB / c小鼠中。每天监测存活率，并且死亡的垂死的老鼠被人道地杀死并且被认为已经死亡。用载体（5％二甲基乙酰胺，0.5％甲基纤维素）或Ruxolitinib（INCB018424）处理在细胞接种后24小时内开始，每天两次通过口服强饲法。使用分析的Bayer Advia120测量血液学参数，并使用Dunnett测试确定统计学显着性。
参考文献
[1]. Quintas-Cardama A, et al. Preclinical characterization of the selective JAK1/2 inhibitor INCB018424: therapeutic implications for the treatment of myeloproliferative neoplasms. Blood, 2010, 115(15), 3109-3117.
[2]. Fleischman AG, et al. The CSF3R T618I mutation causes a lethal neutrophilic neoplasia in mice that is responsive to therapeutic JAK inhibition. Blood. 2013 Nov 21;122(22):3628-31.
[3]. de Bock CE, et al. HOXA9 Cooperates with Activated JAK/STAT Signaling to Drive Leukemia Development. Cancer Discov. 2018 May;8(5):616-631.
鲁索利替尼磷酸盐的应用：
鲁索利替尼磷酸盐是一种由化学合成生产的药物，其制备过程中可能使用到一些原料。以下是一些可能作为原料应用于鲁索利替尼磷酸盐合成过程的示例原料：
葡萄糖（Glucose）: 葡萄糖是一种常见的碳源，在某些有机合成反应中可能被用作底物或起始原料。
氨基酸：如谷氨酸（Glutamic acid）等，可能作为合成鲁索利替尼磷酸盐分子结构中的部分。
胺类化合物：如苄胺（Benzylamine）等，可能作为合成过程中的中间体或反应物参与反应。
磷酸化合物：如磷酸二甲酯（Dimethyl phosphate）等，可能作为磷酸基团的来源。
需要注意的是，这只是一些可能用于制备鲁索利替尼磷酸盐的示例原料，并不能确定实际制备过程中所使用的具体原料。药物制备的详细信息通常受到商业保密的限制，只有相关的制药公司或研究机构才能获得准确的信息。
鲁索利替尼磷酸盐的主要靶点是Janus激酶（Janus Kinases，JAKs）。具体来说，它主要抑制JAK1和JAK2这两个激酶。
JAKs是一类酪氨酸激酶，对于细胞信号转导和调控免疫系统等生物学过程非常重要。JAK1和JAK2在细胞内参与多种信号通路，包括干细胞因子受体介导的信号传递。通过抑制JAK1和JAK2的活性，鲁索利替尼磷酸盐可以影响相关信号通路的正常功能。
特别是，鲁索利替尼磷酸盐被广泛用于治疗慢性骨髓增殖性肿瘤（如慢性骨髓增生性肿瘤、原发性骨髓纤维化等），其中JAK2突变被认为是疾病发展的关键因素之一。它通过抑制JAK2突变引起的异常信号通路活性，达到减轻症状、控制疾病进展的作用。
需要注意的是，鲁索利替尼磷酸盐对Janus激酶的抑制并不是选择性的，它对其他JAK和相关信号传导通路也有一定影响。因此，在使用鲁索利替尼磷酸盐时需要密切监测患者的安全性和耐受性，以确保治疗的有效性和合理性。
上游产品：
鲁索利替尼 CAS号941678-49-5
INCB032304 CAS号941685-27-4
3-环戊基丙烯腈 CAS号591769-05-0
鲁索利替尼磷酸盐（Ruxolitinib phosphate）作为一种药物，主要通过抑制Janus激酶（JAK）信号传导通路来发挥其作用。因此，在描述鲁索利替尼磷酸盐的上下游时，可以从JAK信号传导通路的角度来考虑。
上游：在JAK信号传导通路中，上游包括被激活的细胞因子受体（如肿瘤坏死因子受体）或其他激活剂。当这些受体或激活剂与其配体结合时，会引发一系列信号传导事件，其中包括JAK的磷酸化和激活。
鲁索利替尼磷酸盐的作用介入了这个过程，作为JAK抑制剂，它阻断了JAK1和JAK2的活性。因此，鲁索利替尼磷酸盐的上游可以是激活JAK的细胞因子受体或激活剂。
下游：在JAK信号传导通路中，下游包括JAK磷酸化激活后激活或调控的多种分子和途径。这些下游效应包括转录因子STAT（信号转导和转录激活子）的磷酸化和核定位，以及一系列与细胞增殖、分化和免疫调节相关的基因表达调控。
鲁索利替尼磷酸盐的作用通过抑制JAK1和JAK2影响了这些下游效应，其中包括减少STAT磷酸化和核定位，抑制相关基因的表达。这可以导致白血病细胞增殖的抑制、红细胞生成的改善以及改善疾病症状等效应。
总之，鲁索利替尼磷酸盐在JAK信号传导通路中的上游是激活JAK的细胞因子受体或激活剂，下游是涉及JAK磷酸化激活后的多种分子和途径。
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