合成人工代谢酶实现肿瘤特异性代谢治疗
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2024-09-04
日益增多的证据表明，代谢紊乱与一系列难治性疾病有关，如癌症、糖尿病及心脏病等。Warburg效应的发现为肿瘤微环境（TME）中的代谢调控策略提供了新的视角，这一策略在精确治疗癌症方面展现出巨大的潜力。与传统的针对特定细胞群体的方法不同，代谢靶向手段，如针对糖、嘌呤、天冬氨酸、谷氨酰胺或脂质的代谢途径，对于管理癌症等代谢活跃疾病的复杂病理过程具有显著的治疗效果。
在小分子和寡核苷酸代谢调节剂的研究和临床应用方面，已经实现了针对特定代谢途径的靶向治疗，并在癌症治疗领域取得了显著的进展。尽管如此，现有的代谢调节剂往往缺乏对肿瘤细胞的特异性，其疗效常常受限于意外的脱靶效应和短暂的作用时间。
在生物系统中，酶作为先天调节剂，能够以极高的特异性和亲和力，通过极少的辅助步骤迅速将底物转化为目标产物，对于复杂的肿瘤微环境（TME）中的代谢变化起着至关重要的协调作用。
近日，上海交通大学变革性分子前沿科学中心凌代舜教授团队和上海交通大学医学院李方园教授团队合作，在《Nature Nanotechnology》发表题为“An artificial metabzyme for tumour-cell-specific metabolic therapy”的研究论文。
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该研究首次开发了一种具有代谢酶活性的“人工代谢酶”——FeMoO(4)纳米催化剂，它拥有双活性中心：铁（Fe(2+)）和四面体钼（Mo(4+)），模仿了典型代谢酶黄嘌呤氧化酶（XOR）的特征结构。通过空间动态代谢组学技术，结合对肿瘤特异性代谢物的深入分析，研究揭示了FeMoO(4)代谢酶催化肿瘤中丰富的黄嘌呤转化为尿酸，并通过后续的代谢重调与免疫细胞的相互作用，精准激活了针对肿瘤的免疫反应，开辟了一种新的癌症治疗策略。
这项研究为癌症治疗领域带来了突破性的新思路，通过人工代谢酶的作用，肿瘤细胞的代谢途径被重新编码，使其能够自我调节并与免疫细胞相互作用，专门针对肿瘤细胞的代谢进行治疗。
FeMoO(4)人工代谢酶用于肿瘤细胞特异性代谢激活免疫治疗
类酶纳米催化剂（也称为纳米酶）的出现具有变革性潜力，它有望突破天然酶所面临的成本、稳定性和保存难度等局限。数十年来，纳米酶技术迅猛发展，涌现出众多创新材料，它们被设计来复现氧化还原酶、水解酶、裂合酶等天然酶的功能。尽管如此，开发出具备多金属代谢酶特性的合成纳米酶依然是一个技术挑战。在原子层面，实现高异质金属原子的负载与活性位点在金属氧化物基质中的有效整合，仍是一个亟待攻克的难题。
本项研究受到经典代谢催化剂——黄嘌呤氧化酶（XOR）的启发，该酶负责将黄嘌呤（Xanthine）转化为尿酸（UA），其催化机制依赖于铁（Fe）和四价钼（Mo）的双重辅因子。XOR的活性与多种癌症的不良预后紧密相关，尤其是那些XOR表达水平较低的癌症，这强调了它在炎症反应中的关键作用。揭示了黄嘌呤衍生物的免疫抑制特性以及尿酸在促进抗肿瘤免疫反应中的重要作用，这进一步凸显了XOR在本研究中的重要性。
基于这些发现，研究团队设计了一种创新的合成方法（腐蚀-吸附-固定），该方法通过将铁原子以精确的化学计量比掺入到MoO(3-x)催化剂中，并促使原子重新排列形成四面体催化结构，成功合成了FeMoO(4)纳米催化剂。这种人工代谢酶的设计，不仅复制了XOR的Fe(2+)和Mo(4+)活性中心，而且实现了对XOR催化过程的完美模拟。
FeMoO(4)人工代谢酶的设计与构建
在FeMoO(4)代谢酶抵达那些XOR活性不足且黄嘌呤浓度升高的肿瘤细胞时，它能够高效地催化黄嘌呤转化为大量的尿酸（UA），并立即激活巨噬细胞释放炎症性细胞因子，如IL-1β，这进一步促进了具有免疫激活功能的M1型巨噬细胞的分化，以及树突状细胞和T细胞等其他免疫细胞的活化。
值得注意的是，这种代谢调节促进了免疫细胞间的代谢串扰（Crosstalk），影响了它们的功能和决策过程，进而对肿瘤细胞发起了联合攻击——这种协同作用推动了靶向肿瘤细胞的特异性代谢治疗。
FeMoO(4)人工代谢酶的理化性质分析
鉴于肿瘤内PD-1/PD-L1表达上调，FeMoO(4)代谢酶展现出与免疫检查点抑制剂协同作用的潜力。实验数据表明，FeMoO(4)代谢酶在抑制B16黑色素瘤细胞增殖方面表现出显著效果，并且当与PD-1抗体联合应用时，治疗效果更为显著，有效减缓了肿瘤的增长速度，并显著延长了小鼠的存活时间。FeMoO(4)代谢酶有望逆转肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制状态，并增强肿瘤细胞表面PD-L1的表达，为提升免疫检查点抑制剂的疗效提供了一种潜在的替代治疗策略。
FeMoO(4)人工代谢酶介导肿瘤特异性代谢激活免疫治疗
本项研究专注于模仿天然代谢酶的人工合成以及调节肿瘤-免疫细胞之间的相互作用。通过设计合成能够精准调控特定代谢途径和产物的人工代谢酶，提出了一种创新的代谢免疫激活策略。这种策略为与代谢紊乱相关的一系列严重疾病—如癌症、心脏病、痛风和糖尿病等—提供了一种依托于人工代谢酶的全新免疫代谢调节方法，引领了由化学生物学推动的精确代谢治疗的新纪元。
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