国产首款Bcl-2抑制剂获批在即
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2024-12-13
在全球范围内，目前仅有一款Bcl-2抑制剂——维奈克拉（Venetoclax）获得批准并上市，由艾伯维（AbbVie）和罗氏（Roche）共同研发。根据艾伯维的财务报告，2023年维奈克拉的销售额达到了22.8亿美元，折合人民币约165亿元，与前一年相比增长了13.9%。
这款极具吸引力的高价值单品，国产版本也即将实现突破。
最近，亚盛医药宣布，其独立研发的新型Bcl-2选择性抑制剂APG-2575的新药上市申请已被中国药品审评中心（CDE）接受，并被推荐进入优先审评流程，用于治疗难治性或复发性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）。
这标志着国内首个提交新药上市申请的自主研发Bcl-2抑制剂，有望成为继维奈克拉之后全球第二个上市的Bcl-2抑制剂。
这款价值165亿元的药物，国产版本正迅速接近上市。
Bcl-2抑制剂在研进展如何？
全球市场上，目前已有6款BTK抑制剂获得批准上市，包括第一代共价抑制剂伊布替尼（Ibrutinib），第二代共价抑制剂阿可替尼（Acalabrutinib）、泽布替尼（Zanubrutinib）、tirabrutinib和奥布替尼（Orelabrutinib），以及第三代非共价抑制剂pirtobrutinib。这些药物在治疗血液瘤，如慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）方面取得了显著成效，尤其是伊布替尼，由于其较早上市，销售额一直保持领先，2021年的全球销售额达到了97.8亿美元。
然而，BTK抑制剂的长期使用可能导致BTK蛋白发生突变，从而引发耐药性和不可接受的毒性。
B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）是一种在血液肿瘤中高度表达的关键细胞凋亡调节蛋白。Bcl-2抑制剂能够特异性结合Bcl-2，阻断其抑制细胞凋亡的功能，促使肿瘤细胞发生程序性死亡（凋亡），以此达到治疗效果。
维奈克拉（Venetoclax）是全球首个也是唯一获批的Bcl-2抑制剂，多项临床研究表明，维奈克拉与伊布替尼联合使用具有显著的疗效。
Bcl-2抑制剂在研进展如何？
除了已上市的维奈克拉外，全球有多款在研的Bcl-2抑制剂，包括APG-2575、Sonrotoclax、ICP-248、TQB3909和S65487等（下表1）。
表1 部分在研的Bcl-2抑制剂
| 药物名称 | 研发公司 | 研发阶段 | 适应症 |
| APG-2575 | 亚盛医药 | 申报上市 | 骨髓增生异常综合征 |
| Sonrotoclax | 百济神州 | Phase 3 | 慢性淋巴细胞白血病 |
| Navitoclax | 艾伯维 | Phase 3 | 骨髓纤维化 |
| ICP-248 | 诺诚健华 | Phase 2/3 | 慢性淋巴细胞白血病 |
| S65487 | Adir/诺华 | Phase 1/2 | 急性髓性白血病 |
| TQB3909 | 正大天晴 | Phase 2 | 复发性套细胞淋巴瘤 |
| FCN-338 | 复创医药 | Phase 2 | 髓系肿瘤 |
亚盛医药开发的APG-2575，作为中国首款且全球第二款Bcl-2抑制剂，已展现出显著的治疗效果，并已迈入关键的注册临床试验阶段。
百济神州研发的Sonrotoclax是一款高效且具有高度选择性的Bcl-2抑制剂，继泽布替尼之后，成为公司在血液瘤治疗领域的另一款重要药物。泽布替尼在临床试验中曾直接击败艾伯维的伊布替尼，成为百济神州的旗舰产品。泽布替尼的全球销售额在2024年的前三个季度已经超过了18亿美元，今年全年销售额突破20亿美元已成定局。
诺诚健华开发的ICP-248是一种新型的、口服的、高选择性Bcl-2抑制剂，其研发目的在于作为单一疗法或与其他药物联合使用，以治疗多种恶性血液肿瘤。
正大天晴开发的BCL-2抑制剂TQB3909，在本年度的ESMO大会上，其I期临床试验结果通过口头报告的方式首次向公众披露。
结论
Bcl-2抑制剂领域的竞争正在加剧，众多企业纷纷布局这一赛道。尽管目前尚无国产Bcl-2抑制剂获得批准上市，但亚盛医药的APG-2575的上市申请已获得CDE的受理，并被推荐纳入优先审评程序，用于治疗难治或复发性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者。这一进展预示着APG-2575有望成为全球第二款、国产第一款获批上市的Bcl-2抑制剂。
前衍可提供的科研用Bcl-2抑制剂
| 中文名 | 英文名 | CAS号 | 链接 |
| 维特克拉 | Venetoclax | 1257044-40-8 | 订购 |
| 生根粉263 | Navitoclax | 923564-51-6 | 订购 |
| 依鲁替尼 | Ibrutinib | 936563-96-1 | 订购 |
| 阿可替尼 | Acalabrutinib | 1420477-60-6 | 订购 |
| 泽布替尼 | Zanubrutinib | 1691249-45-2 | 订购 |
| 替拉鲁替尼 | tirabrutinib | 1351636-18-4 | 订购 |
| 奥布替尼 | Orelabrutinib | 1655504-04-3 | 订购 |
| 吡妥布替尼 | pirtobrutinib | 2101700-15-4 | 订购 |