新冠肺炎疫情正在全球蔓延，世界多国仍处于严格的防控形势中。印度全国正实施严格的“封城”措施，以遏制新冠疫情蔓延。3月24日，印度总理莫迪发表电视讲话，宣布从当天午夜起在全国范围内实施为期21天的“封城”措施，以遏制新冠肺炎疫情蔓延;措施原定于4月14日到期，此后，莫迪政府将其延长至5月3日。 据印度媒体报道，印度国内药品销售已经下降，封锁措施似乎大大减少了其他传染病的发病率。业内人士称，在3月份的早期恐慌购买之后，药店现在有大量的药品库存，而很少有人问津。 据全印度化学家和药剂师组织(AIOCD)的数据显示，4月份以来，抗感染药物的销量与3月同比下降34%，呼吸道药品(不包括哮喘产品)的销售额下降了20%，止痛药的销量下降了27%，疫苗销售下降了70%(因为儿科医生建议将疫苗接种推迟到封存结束)，而皮肤科用药作为市场上增长最快的行业之一，同比也下降了31%。随着印度全国各地的医院推迟化疗，抗肿瘤类药物销售也已经下降。 而治疗慢性疾病的药物是唯一销量上升的品类，其中糖尿病类药物销量同比增长10%，心血管类药物销量同比增长20%。慢性疾病药物销量累计增长了10%。这可能是由于担心短缺而引起的恐慌购买及囤积药物导致。 据业内人士称，药品销售的这种下降是前所未有的。“这一趋势显然是封锁的影响，因为新冠疫情的蔓延让民众意识到加强卫生和提高防护的重要性。这就是为什么我们看到经空气传播和呼吸道疾病的感染减少的原因，“AIOCD主任表示。 新冠疫情之下，印度各大制药公司业绩也出现分化，Dr.Reddy‘s和Alkem等以生产急性治疗类药品的制药公司表现不佳，而 SunPharma、Torrent 和 Lupin 则因拥有慢性病药物的组合而业绩出现增长。Cipla的增长得益于它在呼吸道药物方面的布局，而IPCA则受益于羟氯喹产品的销售剧增。 可以预见，由于印度新冠疫情防控的严峻形势，短期内印度国内药物销量将难有大的起色。后续走向也将取决于印度新冠疫情的发展形势。

随着全球范围内累计确诊的COVID-19病例激增超过230万，死亡人数超16万，临床医生和病理学家正在努力了解冠状病毒肆虐全身时造成的损伤。他们意识到，虽然肺是病毒登陆的“原爆点”，但其所及范围可以延伸到包括心脏、血管、肾脏、肠道和大脑等的多个器官。 正领导着多项收集COVID-19临床数据工作的耶鲁大学心脏病学家Harlan Krumholz说：“这种病毒几乎可以攻击人体内的任何东西，造成毁灭性的后果。它的凶猛令人心惊，人们在病毒面前不堪一击。” 4月17日，Science 杂志发表了一篇其特约撰稿人的文章，概述了SARS-CoV-2是如何在人体肆虐并导致患者死亡的。 图片来源：Science 感染开始了 当感染者排出带有病毒的飞沫，而其他人吸入飞沫时，SARS-CoV-2进入鼻子和喉咙，感染便开始了。病毒在鼻子里找到了一个受欢迎的家，这里的细胞富含一种叫做血管紧张素转换酶2(ACE2)的细胞表面受体。ACE2遍及全身，通常有助于调节血压，但它也是病毒进入细胞的关键，而一旦进入细胞，病毒就会劫持细胞“工厂”，制造出无数的复制品，并入侵新的细胞。 随着病毒的繁殖，受感染的人可能会排出大量的病毒，尤其是在第一周左右。此时部分感染者可能没有症状，另外一些感染者可能会出现发烧、干咳、喉咙痛、嗅觉和味觉丧失，或者头部和身体疼痛等症状。 如果免疫系统在这个初始阶段没有击退SARS-CoV-2，病毒就会沿着气管行进，攻击肺部，在那里它会变得致命。肺中的支气管经多次反复分枝成无数细支气管，它们的末端膨大成囊，囊的四周有很多突出的小囊泡，即为肺泡。肺泡是由单层上皮细胞构成的，这些细胞也富含ACE2受体。 正常情况下，氧气通过肺泡进入毛细血管，然后被输送到身体的其他部位。但当免疫系统与入侵者作战时，战斗本身会破坏这种健康的氧气传输。前线的白细胞会释放一种叫做趋化因子的炎症分子，而趋化因子又会召唤更多的免疫细胞来靶向并杀死病毒感染的细胞，从而留下大量的脓液和死细胞。这是肺炎的基本病理学，伴随相应的症状：咳嗽、发烧、快而浅的呼吸。 基于计算机断层扫描的3D模型显示了SARS-CoV-2对一位59岁男性死亡患者的肺部造成的损伤(黄色)。(图片来源：乔治华盛顿大学医院) 有时仅在鼻导管吸氧的支持下，一些COVID-19患者恢复了。但另一些患者的病情则出现恶化，发展成急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，这通常是相当突然的。他们血液中的氧含量急剧下降，呼吸困难，X射线和计算机断层扫描显示肺部布满白色磨玻璃影。一般来说，这些病人最后会使用呼吸机，很多人最终死亡。尸检显示他们的肺泡充满了液体、白细胞、黏液和损坏的肺细胞碎屑。 一些临床医生怀疑，许多重症患者的状况急转而下是由于一种被称为“细胞因子风暴”的免疫系统过度反应。细胞因子是指导健康免疫反应的化学信号分子，但在细胞因子风暴中，某些细胞因子的水平远远超过所需水平，免疫细胞开始攻击健康组织。血管渗漏，血压下降，血栓形成，灾难性的器官衰竭可能接踵而至。 SARS-CoV-2不仅会对肺部造成严重损害，该病毒还会影响人体多个主要器官，导致一些患者的病情迅速恶化。 图片来源：Science 攻击心脏、血管并影响凝血功能 意大利布雷西亚当地医院接诊了一名53岁的妇女，其就诊时伴有心脏病发作的所有典型症状，包括心电图上的信号和表明心肌受损的高水平血液标记物。进一步的检测显示其心脏功能衰竭，但医生并未通过冠状动脉造影发现异常，而另一项测试揭示了原因：这名妇女患有COVID-19。 病毒如何攻击心脏和血管是一个谜，但几十篇预印本和已发表的论文证明，这种损害是常见的。3月25日，JAMA Cardiology 杂志的一篇论文记录了中国武汉416例COVID-19住院患者中近20%有心脏损伤。在另一项武汉的研究中，138例住院患者里44%出现心律失常。 破坏似乎还延伸到了血液本身。根据4月10日发表在 Thrombosis Research 杂志上的一篇论文显示，荷兰184例ICU住院COVID-19患者中，有38%患者凝血功能异常，几乎三分之一的患者已有血栓。血栓可阻塞重要的动脉，引起肺栓塞或者脑卒中。哥伦比亚大学医学中心的心血管医学研究员Behnood Bikdeli表示，许多患者体内D-二聚体含量显著偏高，D-二聚体是血栓的副产品。 此外，感染也可能导致血管收缩。有报道称COVID-19患者手指和脚趾出现缺血，血流量减少可能导致手指肿胀、疼痛和组织坏死。在肺部，血管收缩可能有助于解释SARS-CoV-2引起的肺炎中一个令人困惑的现象：一些患者的血氧水平极低，但还没有喘气。有可能在疾病的某些阶段，病毒会改变激素的微妙平衡，这些激素有助于调节血压，并收缩通往肺部的血管。这种情况下氧气的摄取可能是受到血管收缩的阻碍，而非肺泡阻塞。 如果COVID-19以血管为靶点，这也有助于解释为什么那些血管已有损伤的患者(如糖尿病和高血压患者)面临更高的重症风险。 科学家们正在努力弄清楚究竟是什么导致了心血管损伤：1)与鼻腔和肺泡一样，心脏及血管富含ACE2受体，病毒可能直接攻击心脏和血管的内壁;2)或者由于肺部的混乱，缺氧会损伤血管;3)或者细胞因子风暴会像摧毁其他器官一样摧毁心脏。 造成肾损伤 “如果患者不是死于肺衰竭，他们很可能是死于肾衰竭。”纽约大学Langone医学中心的神经科医生 Jennifer Frontera 说道。她的医院正在开发支持更多患者的透析方案，因为肾脏富含ACE2受体，是病毒的另一个靶点。 一篇预印本文章称，武汉85名住院患者中27%患有肾衰竭。另据报道，武汉及附近地区近200名住院的COVID-19患者中，有59%的尿液中含有蛋白质和血液，表明肾脏受损。而那些患有急性肾损伤(AKI)的患者的死亡率是未患AKI患者的5倍多。 此外，一项尸检研究称，肾脏的电子显微照片中发现了病毒颗粒，这表明病毒直接攻击肾脏。但肾脏损伤也可能是附带损害：呼吸机增加了肾损伤的风险;包括瑞德西韦在内的抗病毒药物也增加了肾损伤的风险;细胞因子风暴可显著减少流向肾脏的血液，往往造成致命的损害;而糖尿病等既往疾病会增加患AKI的风险。 影响大脑 COVID-19患者的另一组显著症状集中在大脑和中枢神经系统。Frontera表示她所在医院5%到10%的COVID-19患者需要神经内科专家的诊断，但她说这很可能是严重低估了有神经系统症状的患者人数，因为许多患者使用了镇静剂和呼吸机。 Frontera已经发现了患有脑炎、癫痫和交感神经风暴(这种免疫反应是大脑中的一种细胞因子风暴)的COVID-19患者。有些患者会暂时失去意识，有些出现脑卒中，还有许多人报告说失去了嗅觉。而Frontera等人则怀疑，在某些情况下，感染是否会抑制感知缺氧的脑干反射，这是对于一些患者虽然出现危险的低血氧症但不喘气的另一个解释。 Johns Hopkins Medicine的重症监护医生 Robert Stevens 表示，ACE2受体存在于神经皮层和脑干中，但目前还不清楚病毒在什么情况下会侵入大脑并与这些受体相互作用。也就是说SARS-CoV-2可能会渗透到神经元，有时还会引发脑炎。 4月3日，发表在International Journal of Infectious Diseases上的一个日本研究小组的病例研究报告称在一名患有脑膜炎和脑炎的COVID-19患者的脑脊液中发现了SARS-CoV-2，这表明该病毒也可以穿透中枢神经系统。 一名患有COVID-19的58岁女性得了脑炎，导致大脑组织受损。 其他因素也可能会损害大脑。例如，细胞因子风暴可能导致脑肿胀，血液过度凝块可能引发脑卒中。 上个月，匹兹堡大学医学中心的神经病学家Sherry Chou开始组织一个世界性的联盟，该联盟目前包括50个中心，从已经接受治疗的患者那里提取神经数据。早期的目标很简单：确定住院患者神经系统并发症的患病率，并记录其进展情况。从长期来看，Chou和她的同事希望收集扫描、实验室测试和其他数据，以便更好地了解病毒对包括大脑在内的神经系统的影响。 Chou推测了一种可能的入侵途径：病毒通过鼻子向上，并通过嗅球侵入大脑，这也解释了患者的嗅觉丧失。她说：“这是一个听起来不错的理论，我们真的必须去证明这一点。” 直达肠道 3月初，一名71岁的密歇根州女性从尼罗河游船返回，出现血性腹泻、呕吐和腹痛。最初，医生怀疑她患有常见的胃肠道感染，例如沙门氏菌。但是在她发展为咳嗽后，医生通过鼻拭子检测到了SARS-CoV-2。此外，一篇发表在 The American Journal of Gastroenterology (AJG) 上的论文称，COVID-19患者粪便样本呈现病毒RNA阳性，并且在内窥镜检查中发现结肠损伤迹象，这些都表明SARS-CoV-2感染了胃肠道。这名女性患者的病例增加了更多的证据表明，SARS-CoV-2像它的近亲SARS-CoV一样，可以感染下消化道内壁，因为那里的ACE2受体表达丰富。 病毒RNA已经在多达53%的病人粪便样本中被发现。在AJG上出版的一篇论文中，一个中国研究团队报道了在一名COVID-19患者的活组织检查中，胃、十二指肠和直肠细胞中都发现了这种病毒的蛋白质外壳。Baylor医学院的病毒学家MaryEstes说：“我认为它可能确实会在胃肠道中复制。” 胃肠道中病毒的存在增加了一种令人不安的可能性，即病毒可能通过粪便传播。但目前还不清楚粪便中是否含有活的传染性病毒，而不仅仅是RNA和蛋白质。爱荷华大学的冠状病毒专家StanleyPerlman说，到目前为止，我们还没有证据表明粪便传播很重要。CDC表示，根据SARS-CoV-2的近亲——导致SARS的冠状病毒的经验，粪便传播的风险可能较低。 累及其他器官 肠道并不是SARS-CoV-2在体内传播的终点。例如，高达三分之一的住院患者会患上结膜炎，尽管还不清楚病毒是否直接侵入眼睛。 其他报告还显示患者出现肝损伤。根据两篇预印本文章，在两个中国医疗中心住院的COVID-19患者中，超一半患者中提示肝或胆损伤的酶水平升高。但一些专家表示，病毒的直接入侵不太可能是罪魁祸首。他们认为其他事件，如药物或过度反应的免疫系统，更有可能导致肝脏损伤。 小结 该文章的作者们认为，这幅描绘COVID-19可能对人体造成的破坏的总结图仍然只是草图，要想弄清其影响范围以及它可能引发的心血管和免疫级联效应还需要多年的艰苦研究。随着科学的进步，人们期待针对SARS-CoV-2的疗法比这个影响世界进展的病毒更胜一筹。 参考资料： 1# How does coronavirus kill? Clinicians trace a ferocious rampage through the body, from brain to toes (来源：Science)

据哈尔滨新闻网消息，连日来，哈尔滨市平房区市场监管局通过昼查夜巡、明查暗访的方式，重点对药品零售企业各项疫情防控工作落实情况进行检查。 据悉，监管部门发现有一家药店未严格执行进店人员扫描龙江健康码要求、一家药店使用错误的“沃填报”系统二维码，执法人员已要求两家药店停业整顿。 根据最新疫情变化，为进一步做好“外防输入、内防反弹”有关疫情防控工作，发挥好药店疫情防控“哨点”作用，平房区市场监管局对全区药店开展了全覆盖检查，通过持续强化监管，促使辖区药店有效落实各项防控措施，经营行为得到有效规范。 疫情监管不放松 据了解，此次检查重点包括以下内容： 1、药店在销售“退烧止咳抗病毒”药品时是否进行实名登记、购药人员是否按要求用手机扫描“沃填报”二维码; 2、药店对购药人员身份证原件是否进行认真核对、对登记手机号码是否回拨确认真实性; 3、药店工作人员是否严格遵守测体温、戴口罩、戴手套上岗规定，对店堂是否定期消毒，是否要求进店购药人员必须用好戴口罩、测体温、扫龙江健康码“防疫三宝”等; 4、对药品、口罩来源渠道、处方药销售等是否进行检查，确保药品、防护用品来源合法、质量安全。 而疫情期间，被罚的药店并不在少数，根据日前国家市场监管总局发布的文件，药店捆绑销售也会被罚，最高罚500万，药店千万注意。 捆绑销售，最高罚500万 日前，国家市场监管总局发布了《关于支持疫情防控和复工复产反垄断执法的公告》(以下简称《公告》)，并就疫情防控和复工复产作出了要求。 根据《公告》，经营者要严格依法经营。各市场监管部门要依法从严从重从快查处妨碍疫情防控和复工复产、损害消费者利益的垄断行为。 对于口罩、药品、医疗器械、消杀用品等防控物资，以及不公平高价、拒绝交易、限定交易、搭售或附加不合理交易条件、差别待遇等滥用市场支配地位行为要重点查处。 从以上检查重点来看，不仅点到了口罩、药品等防控物资，还明确提及了搭售等滥用市场支配地位行为。 按照《公告》，各监管部门要依法从严从重从快查处以上行为。也就是说，零售药店如果存在搭售口罩、药品、医疗器械、消杀用品等防控物资的行为，将被严惩。 事实上，这已经是国家市场监管总局第二次发布严查违法违规销售防疫物资的公告了。 早在1月25日，国家市场监管总局就曾发布《市场监管总局关于坚决维护防疫用品市场价格秩序的公告(2020年第3号)》，要求各级市场监管部门依法从严从重从快查处相关案件。 3月4日，国家市场监管总局曝光案例：一家连锁5家门店因“不买药不卖口罩，满38元加1元卖一个假口罩”的违法行为被罚款35万。 据通报，该连锁有限责任公司宁南5户分店在全国新型冠状病毒肺炎疫情防控期间用防疫用品口罩强制搭售药品及销售未经注册的二类医疗器械的违法行为属实。 宁南县市场监管局依据相关规定，责令当事人立即停止违法行为，没收违法所得409.2元，并处每户分店罚款7万元，共计罚款35万元，罚没款合计350409.2元。 2月23日，天津市滨海新区市场局也通报了一起类似的案例，天津市华佗药品销售有限公司兴华路店因价格违法被没收违法所得16.7元，罚款83.5元。 1月23日，南宁一药店将医用口罩、板蓝根颗粒、抗病毒口服液捆绑销售，被南宁市市场监管局依法立案调查。 对违反上述行为的经营者，按照《中华人民共和国价格法》等法律法规，将对违法人员依法责令改正，没收违法所得，并处违法所得5倍以下的罚款;没有违法所得的，视情节轻重可处5万元以上500万元以下的罚款;并责令停业整顿，或者吊销营业执照。

药店销售假药被查，同时进货渠道作弊，检方发出“从业禁止”建议...... 4月14日，由浙江省舟山市定海检察院提起公诉的一起药店经营者卖假药案在法院开庭审理，公诉人在指控犯罪的同时，当庭发出全市首份药品从业禁止量刑建议，建议法院对被告人判处“从业禁止”。 采购假药被查 现年28岁的方某，在定海某乡镇独立经营着一家手续齐全的药店。2018年10月中下旬，方某发现药店内销售的姜半夏(半夏为药用植物，姜半夏是半夏的炮制加工品，是常见中药材)等药材断货，他随后想到了之前向其推销补品的江西一女子。 在对方身份不明的情况下，方某从该女子处购得无生产厂家、生产日期、批号、发票等相关资质材料和信息的“姜半夏”中药饮片1千克。 该“姜半夏”进价为130元/千克，而市场上同类药品售价一般在260元/千克左右。方某有执业中药师资质，心里清楚这巨大的差价意味着什么。 随后，方某将购得的这些“姜半夏”放入药店药柜抽屉内对外销售。 同月24日，市场监督管理部门执法人员到方某的药店执法检查，发现药柜抽屉内的“三无产品”姜半夏，其颜色、性状与正规的姜半夏差距较大。于是，执法人员进行抽样检测，并于次日将剩余的795.1克“姜半夏”予以扣押。 以假乱真，私自更换进货渠道 被查后，方某为逃避处罚，还玩起了“狸猫换太子”的把戏。第二天，方某就通过江西女子向一医药公司采购了1千克正规的姜半夏中药饮片，并用该公司出具的企业资质、票据清单等来掩盖之前非法购得的“姜半夏”的进货来源。 后经市食品药品检验检测研究院检验，查获的“姜半夏”绝大多数为非半夏品种，与水半夏的性状特征接近，属于半夏的混淆品。据了解，半夏和水半夏是两种药材，两者性状功效不同，价格相差也较大。 根据检测结果，市市场监督管理局认定，方某购进并销售的该批“姜半夏”为假药。方某因涉嫌销售假药被移送公安机关处理。 该案移送检察机关审查起诉后，定海检察院审查认为，被告人方某销售假药，其行为触犯了《中华人民共和国刑法》第一百四十一条，犯罪事实清楚，证据确实、充分，应当以销售假药罪追究其刑事责任。 检方发出“从业禁止”建议 “食品药品安全事关民生，对生产销售假冒伪劣药品严重危害人民群众生命、健康、安全类的犯罪要从严打击。”办案检察官介绍，为有效保护民众舌尖上的安全，定海检察院根据最高人民法院、最高人民检察院《关于办理危害药品安全刑事案件适用法律若干问题的解释》的相关规定，当庭发出全市首份药品“从业禁止”建议，建议法院在判处方某刑罚的同时，判处从业禁止，禁止方某在考验期内从事药品生产、销售及相关活动。 提醒从事药品生产销售的单位和个人引以为戒，在符合法律规定的程序或条件下从事相关生产销售活动。 同时，建议广大市民在购买保健品或药品时，一定要加强辨别，如遇到真伪不明的药品、保健品或食用后出现不适时，及时到正规医院检查治疗，并向有关行政主管部门举报，避免更多人受害。 药店购药渠道检查重点 一般来说，药品零售企业日常监督巡查重点内容总结如下： 1. 从非法渠道购进药品并销售(特别是违法回收药品)。 2. 非法购进医疗机构制剂并销售。 3. 购进、销售假劣药品，或将非药品冒充药品进行宣传、销售。 4. 以中药材及初加工产品冒充中药饮片销售。 5. 非法加工中药饮片。 6. 存在出租、出借柜台等为他人非法经营提供便利的行为。 7. 销售麻醉药品、第一类精神药品、疫苗等国家明令禁止零售的品种。 8. 非专营企业销售第二类精神药品。 9. 违反规定销售含特殊药品复方制剂，导致流入非法渠道。 10. 销售具有终止妊娠作用的药品(含紧急避孕类米非司酮制剂)。 11. 超范围经营药品。 12. 购进药品未索取发票(含应税劳务清单)及随货同行单，或虽索取发票等票据，但相关信息(单位、品名、规格、批号、金额、付款流向等)与实际不符。 13. 未严格按照药品的贮藏要求储存药品、未按规定陈列药品。 14. 违反处方药与非处方药分类管理规定销售药品(主要检查未严格凭处方销售处方药)。 15. 执业药师挂证、不在岗履职。 16. GSP计算机管理系统无法使用或存在多套系统。 17. 未定期监测及记录药品存放区温湿度。 18. 未建立企业药品购进记录或购进记录不完整。 19. 在核准地址以外存放药品。 20. 其他违法违规行为。

随着吉利德科学在NEJM发表了同情使用瑞德西韦的部分数据和另一个大型非对照试验数据的非官方公布，瑞德西韦发酵提速。很多人对这个产品抱有极大希望、包括一些非常著名医生，但也有一些人持高度怀疑态度。新药的成功率没有人能100%准确预测，但是如何预测还是有一定科学根据的。今天我从新药开发角度来谈一下人民的希望到底有多大。 瑞德西韦被寄予厚望首先是因为在类似的非典和MERS病毒显示一定体外和动物模型疗法，后来武汉病毒所证明这个药物在新冠感染细胞约有EC50=1uM的抑制活性。最近NEJM同情用药数据和上周Stat报道113位重症患者多数一周内出院、只死两人令大家期望值剧增。随后有猴子实验表面这个药可以缓解新冠感染症状、但对降低病毒载量没什么作用。那么这些数据对预测临床疗效有多重要、还有哪些更重要的数据没有被考虑呢? 首先，非典、SARS有动物活性是个好事。但毕竟新冠是个不同的病毒，这些活性不一定能转化到新冠。瑞德西韦在新冠细胞模型中的1uM算是在射程范围内，但远不算活性好。现在已经筛出多个50 nM左右的老药，但并没有人报太大希望。猴子是最接近人的动物、所以实验改善症状是个有力证据，但是没有降低病毒载量显然与机理不符。开放标签、非对照临床试验有很多出错机会，如过早让患者出院、入组患者病情较轻等，所以不足为证。老人为主的钻石公主号有症状患者死亡率也只有2.6%，虽然没人用药。吉利德试验中的所谓重症只要需要吸氧就算，还除去了需要呼吸机的真正重症患者。历史上无数单臂试验疗效非常好的药物在对照试验中失败，个例再多也不是数据、足够个例在一定逻辑结构中才能形成可分析数据。根据这些事实可以说瑞德西韦有一定成功可能，但绝对不是板上钉钉。 为了增加新药成功率很多企业过去20年制定了诸多活性以外的评价标准，如辉瑞的三支柱、阿斯列康的5R等。这些指标虽然不是疗效数据但可能比非对照临床试验结果对判断一个药物的前景更可靠。如辉瑞的三支柱说药物在体内占据靶点非常关键，这要求药物在疾病组织有足够暴露浓度、并显示机理相关药理作用。对于EC50=1 uM的瑞德西韦来说要抑制50%病毒复制在任意时间点需要1uM的自由药物浓度，但瑞德西韦在猴子实验中的肺浓度并不高、主要蓄积在血液细胞中。这不仅影响肺部疗效、还增加系统毒性负担。根据机理这个药应该增加变异RNA数量，但这个药理作用没有数据。5R的其中一个是正确的靶点。RNA聚合酶对新冠复制有多重要、抑制到什么程度才能看见疗效、病毒载量在哪个阶段降低才有效等问题现在尚无结论，这是不是个正确靶点还存疑。很多数据指向细胞因子风暴更需要控制。 还有一个重要因素是这个治疗策略对类似病毒感染的历史成功率，间接反映这个治疗思路高度优化后的效率。抑制病毒复制对急性感染历史成功率很低，即使流感这样长期存在、需求巨大的疾病抗病毒药物也疗效一般。瑞德西韦也不是为新冠优化而来，最早是为治疗丙肝研发、后为埃博拉优化。在这两个病毒感染细胞实验中活性高于新冠、但在临床均未成功。虽然歪打正着的事情在新药领域时有发生，但守株待兔不能作为策略。否则抗癌药物得从糖尿病靶点开始，要想成为作家得先读个医学院(Krauthamer语)。 综上所述瑞德西韦的成功可能虽然有，但绝对没有大家期望的那么高。瑞德西韦目前有5个临床试验，其中中国的两个RCT因为患者招募问题无疾而终，但因为已有相当数目患者入组有可能产生一些有价值数据。吉利德有两个单臂三期临床在进行中，因为没有对照组所以几乎没有可能说明这个药物是否有效。现在只有一个NIH主刀的RCT在进行中，但这个试验有8个一级终点、30个二级终点。因为你设的终点越多、至少达到一个的可能性就越大，所以这个试验除非达到较多终点否则也难以证明瑞德西韦的疗效。换句话说正在进行的这些试验加起来可能都无法说明瑞德西韦是否有效。人民的希望可能短时间内只是一个希望，这个希望有多大也不能通过投票决定。

据Worldometers世界实时统计数据显示，截至北京时间4月17日6时19分，全球新冠肺炎累计确诊病例超过217万例，累计死亡病例达到145304例。 美国确诊病例数已达到675527例，累计死亡34522例，已是中国的十倍，病死率提高至5.1%。尽管如此，部分声称是为了“自由和经济”的美国人已经坚持不住了，有些地方甚至出现了持枪抗议的人。 看来他们真的是“若为自由故，生命皆可抛”啊! 但无论如何，一个巨大的未知问题仍然摆在我们面前：哪些人对新冠病毒已产生免疫，以及免疫时间能持续多久? 众所周知，当人体的免疫系统遇到病毒时，它会产生抗体来识别并攻击病毒。普遍观点认为，一旦个体感染了某种病毒，免疫系统就会使其不再感染同一种病毒。 但实际情况要复杂得多。免疫好比一个光谱：在强的一端，有些病毒抗体可以导致终生的保护，如水痘和麻疹病毒;而另一端则相反，像HIV通常不会提供任何保护。 据彭博社消息，加州大学旧金山分校传染病和全球流行病学负责人George Rutherford教授说：“关于人体对新冠病毒的免疫反应，我们知之甚少，还需要一段时间才能弄清楚。” 了解新冠肺炎康复者的病毒免疫水平将是决定何时以及如何解除限制的关键。目前，抗体检测被认为是重启经济以及让人们重返工作岗位的一个重要组成部分。纽约州已经批准了一项抗体检测，并计划广泛使用。美国首席传染病学家Anthony Fauci提出，未来重返工作岗位的人将需要持有“免疫力证书”。 但恐怕所有这些想法都过于超前了。研究人员首先需要回答两个关键问题：新冠病毒抗体在体内能停留多长时间?如果有抗体的话，它们能多长时间防止再次感染? Rutherford说，理想情况下，新冠病毒将类似于引起麻疹并触发终生免疫的麻疹病毒。在这种情况下，病毒最终将停止传播，这就是所谓的群体免疫。这也是新冠肺炎的希望!” 但就目前而言，这只是一个希望。这是因为，就冠状病毒而言，免疫是一个特别复杂的问题。 哈佛医学院和波士顿布莱根妇女医院的病理学教授David Walt说：“目前还没有证据表明，抗体反应的发展会起到保护作用，也没有证据表明人们不会再次感染这种病毒。” 与新冠病毒密切相关的SARS和MERS的研究表明，人体的免疫反应是有限的。2007年一篇关于SARS的报告显示，SARS的抗体平均在两年后就会消失，这使患者很容易再次感染。另一项关于MERS的研究发现，抗体往往会停留更长时间，但并不是每个人都会出现同样的情况。这两项研究都没有证明抗体的存在是否能防止再次感染。 Walt说：“与新冠病毒最相似的病毒研究表明，并不能获得持久的免疫反应。” 早期研究的证据还表明，一次感染冠状病毒并不会使个体在未来完全免疫。例如1984年，英国研究人员让志愿者感染了一种季节性病毒，然后在一年后再给他们接种，以测试其是否具有免疫。那些暴露在完全相同病毒毒株下的人没有生病，但那些暴露在稍有不同毒株下的人仍然会出现感冒症状。 研究人员总结说，暴露于该病毒只能产生部分免疫。1990年发表的另一项研究发现，在一些人体内，这种病毒的抗体水平在一年中下降了很多，以至于即使是暴露在同一种毒株下，也不一定能防止第二次感染。 更为复杂的是，并不是所有的抗体都是平等的。只有所谓的“中和”，才能通过与病毒结合来减少或预防感染。其他类型的抗体能够识别病原体，但并不能与之结合。 Walt说，最近一些有希望的证据表明，新冠病毒会引发产生中和抗体。例如，来自新冠病毒康复者的血浆至少对危重症患者产生了积极的影响。许多医院已经开始采用这种治疗方法，相关研究正在进行中。 但目前还不清楚这些抗体能维持多久。韩国疾病控制与预防中心的研究报告称，91名检测结果为阴性的感染者随后再次检测时呈阳性。这可能有许多原因，包括假阴性结果或病毒片段的持续脱落，即使患者已经康复，病毒在其体内也不再活跃。 世界卫生组织的官员本周表示，尚不清楚康复的新冠肺炎患者是否对第二次感染有免疫力。 世卫组织紧急项目执行主任Mike Ryan在新闻发布会上说：“至于恢复和是否会再次感染，我们目前还没有答案。这是一个未知数。” 为了更好地了解新冠病毒的免疫，研究人员将需要随着时间的推移研究许多人的疾病进展，并从同一个体上采集多个样本。这需要多长时间且目前仍存在很多争议。 Rutherford称，有证据表明，大多数人可能对新冠病毒产生一些免疫反应。根据免疫持续的时间长短，可能需要季节性疫苗或不定期的加强剂，就像破伤风针。 他说：“如果我们能让足够多的人免疫，这种病毒就会消失，回到它来的地方，蝙蝠体内或是别处。”

抗疟疾药物羟氯喹作为一种廉价的仿制药，是目前作为COVID-19的可能治疗方法。但是在羟氯喹接受是否真正具备抗COVID-19疗效的质疑中，其质量问题又引发了担忧。 最近，拜耳捐赠了一批羟氯喹仿制药，数量约300万剂，目前以Resochin的商品名销售。4月17日，相关人士告诉路透社，美国政府越来越担心，拜耳捐赠的这批羟氯喹可能是在不符合FDA质量标准的设施中生产的，质量堪忧。 据路透社报道，与其他FDA批准的羟氯喹版本不同，拜耳的仿制药版本作为抗疟疾药物使用并没有获得FDA的批准。此外，FDA并没有对其生产设施进行检查，而且该工厂过去还曾发生过令人不安的严重生产问题。 由于美国总统特朗普一直吹捧羟氯喹结合抗生素阿奇霉素可以作为COVID-19的可能疗法，导致最近几周该药的临床需求猛增。而特朗普的追捧也并非没有支持证据。此前法国针对36 例COVID-19患者(6例无症状、22例有上呼吸道感染症状、8例有下呼吸道感染症状)的研究显示，与16例患者作为对照，20例患者每日接受600mg羟氯喹治疗，并根据其临床表现联合阿奇霉素治疗，结果显示，接受羟氯喹联合阿奇霉素治疗的患者在第6天的鼻咽拭子病毒转阴率为100%，接受羟氯喹单药治疗的患者转阴率为57.1%，而对照组的转阴率仅为12.5%。目前拜耳、迈兰和诺华等大型制药企业均已承诺将数百万剂廉价的羟氯喹仿制药用于紧急使用，并支持一系列正在进行的临床试验。 拜耳的这批羟氯喹来自其印度和巴基斯坦卡拉奇的工厂。路透社指出，拜耳位于巴基斯坦卡拉奇的工厂在2015年接受检查时，该国监管机构曾称“该工厂在其药品生产过程中存在严重失误。” 而另外一家生产Resochin的工厂在印度，由印度制药商Ipca Laboratories经营，但该工厂尚未经过FDA评估认可。此前在FDA检查其他生产氯喹、羟氯喹及其有效成分的印度工厂过程中，Ipca Laboratories曾与FDA发生过冲突。同时由于该制药商涉及数据操纵和伪造记录问题严重，FDA在2015年对三个Ipca制造工厂的产品下达了五年禁令。 但这一限制在药品紧缺情况下被打破，FDA在3月下旬表示，将取消对Ipca印度工厂产品的五年禁令，以便其可以将羟氯喹硫酸盐、磷酸氯喹原料药以及羟氯喹硫酸盐片剂运往美国，保证国内治疗需求。 尽管有许多批准的羟氯喹仿制药，但美国的药品储备数量和原料药都越来越少。在COVID-19快速蔓延的形势下，全球资源都趋向短缺。印度作为羟氯喹最大的生产国此前就下达禁令，禁止该药及该药中的有效药物成分出口。根据Jefferies分析师3月份的一份报告，Ipca和印度另一家制药商Natco是美国仅有的两家氯喹药物供应商。同时，Ipca仍在向印度市场提供羟氯喹和氯喹，目前这两种药物是供应量最大的产品之一，两家药企都在向内部提供这两种药物的原料药生产。 Ipsa表示，由于抗疟疾药品短缺，FDA批准了其药物作为进口警报例外进入。 然而在应对药品短缺时，工厂检查和药品质量却无法保证成为了目前问题的根源。美国政府在保证数量还是质量的权衡中选择了前者，但质量问题会接踵而至。 参考来源：Bayer version of COVID-19 antimalarial hopeful may come with quality concerns: report

随着2015年药审改革的开启，创新药犹如坐上火箭一飞冲天。一边是井喷似的创新药获批上市还将持续，一边则是光鲜背后的现实，创新药整体规模还相当有限，市场变革并非一朝一夕之事。 一场新冠肺炎疫情，打乱创新药中国上市的节奏了吗? 根据《医药界》·E药经理人统计，截至2020年3月31日，国家药品监督管理局(NMPA)在2020年第一季度共批准了16款创新药，其中包括9款首次在中国获批上市的创新药，以及7款已上市创新药的新适应证。 这个数据与2019年同期相比有所增加，2019年第一季度NMPA共批准了10款创新药，包括了9款首次在中国获批上市的创新药以及1款已上市创新药的新适应证。而如果再往前，2018年第一季度共有4款创新药获批，2017年第一季度则是6款。 从数据上看，创新药上市仍然继续驶在“快车道”上。随着2015年药审改革的开启，创新药犹如坐上火箭一飞冲天。一边是井喷似的创新药获批上市还将持续，一边则是光鲜背后的现实，创新药整体规模还相当有限，市场变革并非一朝一夕之事。 跨国药企：“成熟药悬崖” 毫无疑问，跨国药企是创新药上市竞速赛中的种子选手。在今年第一季度获批的16款创新药中，跨国药企贡献了12款。 根据《医药界》·E药经理人统计，从2019年1月1日截止到2020年3月18日，已经有31家跨国药企提交了50款产品的新药上市申请(NDA)，其中40款为首次在中国市场获批的创新药，10款为已上市创新药的新适应证。 IQVIA发布的“2019中国医院药品市场回顾”数据显示，2019年前十大医药集团(按全年销售额)排名中，跨国药企占据六席，阿斯利康更是反超辉瑞成为全年销售额冠军，罗氏也凭借明星产品排名由第九升至第五，MAT同比增长达到34.7%，成为前十中增速最快的制药企业。 而从具体数据构成来看，阿斯利康和罗氏在华业绩中新产品构成比例都较大，前者从2015年至今上市了包括奥希替尼、奥拉帕利及达格列净等重磅药物，后者则在近五年上市了帕妥珠单抗和阿来替尼等重要品种。 在治疗领域方面，2019年医院用药中，抗肿瘤和免疫调节剂的增速最快，达到22.1%，远高于去年的12%的增速，且该品类超越了心血管系统用药，成为第四大用药领域，排在此之前的三位分别是其他(中成药为主)、全身性抗感染药以及消化道和新陈代谢。 2020年2月13日，NMPA正式批准了阿特利珠单抗(泰圣奇)联合化疗用于一线治疗广泛期的小细胞肺癌，这是罗氏今年在华上市的最重磅创新药，标志着罗氏在中国正式进入肿瘤免疫领域。同时，泰圣奇也是目前中国唯一一个获批的用于一线治疗广泛期小细胞肺癌的肿瘤免疫疗法。此外，NMPA还授予了泰圣奇联合安维汀一线治疗不可切除的晚期肝细胞癌适应证的优先审批，预计泰圣奇在中国的第二个适应证晚期肝细胞癌一线治疗也有望在今年和美国同步获批上市，成为全球首个用于一线治疗晚期不可切除肝细胞癌的免疫联合疗法。 而在更早之前，世界第一款抗体偶联物恩美曲妥珠单抗(赫赛莱)在中国获批上市，用于辅助治疗经过赫赛汀联合化疗为基础的新辅助治疗(术前)后仍残存病灶的HER2阳性乳腺癌患者，并将于今年4月在中国正式上市。这标志着包括赫赛汀、帕捷特、赫赛莱在内的罗氏HER2三剑客全部来到了中国市场。 中国医药市场环境正在发生巨大变化，药审改革带来的创新生态的形成和不断完善，让越来越多的创新药品以更快的速度进入中国市场。2016年仅有4款境外新药在华获批，从全球首发到在华获批历时7.7年，而2019有39款境外新药在华获批，距全球首发仅延后3.7年。 而对于跨国药企来说，在创新药更多更快进入中国市场的背后，是成熟产品不得不面对的越来越严峻的挑战。例如受带量采购影响，2019年医院用药十大产品中，辉瑞的立普妥和赛诺菲的波立维均出现了负增长。 根据海通国际《逐鹿中华—跨国药企与本土药企的较量》报告显示，2010年以前上市产品销售额仍是这些跨国大佬们在华业绩的绝大部分构成。而在“4+7”带量采购、仿制药一致性评价的大背景下，跨国药企也在调整产品结构，在新药业务上不断加码。 上述海通国际研发分析认为，当前阶段跨国药企过专利期原研药的销售额占比基本上达到89%，在此前提下，跨国外资药企立即将所有产品线向创新药方向更新不现实，所以携成熟药参与新一轮带量采购仍然会是跨国药企现阶段的重点工作。 本土企业：能否弯道超车 2019年获批的51款新药中，12款来自本土企业，占比达到23.5%。虽然与跨国药企仍有比较明显的差距，但这个数字远高于两年前。 根据《医药界》·E药经理人统计，从2019年1月1日截止到2020年3月18日，共有29家本土药企提交了33款产品的新药上市申请(NDA)，其中28款为新产品，5款为已上市产品的新适应证。 在2020年第一季度，分别有三款本土创新药获批，分别是豪森药业的阿美替尼，银谷制药的苯环喹溴铵鼻用喷雾剂，凯因科技的盐酸可洛派韦胶囊。而在2019年的第一季度，本土创新药仅有复宏汉霖的利妥昔单抗注射液获批上市。 恒瑞和豪森是本土企业的创新药上市代表，二者在2019年一共上市了4款创新药，豪森的另一款重磅新药阿美替尼在今年一季度获批，用于“既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗进展，且T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者”的治疗。该款产品是全球第二个三代EGFR-TKI创新药，也是全球首个中位无进展生存期超过1年(二线使用)的三代EGFR-TKI。 除了传统企业转向创新，Biotech公司则当仁不让地成为了推动创新的中坚力量。根据海通国际研报数据显示，按公司类型划分，2019年本土的Biotech公司在中国获得临床试验批件的占比达到45%。 与恒瑞这样布局全面广泛的大型药企不同，Biotech更专注单个靶点，研发进程也更快更及时，但同时，销售也不可避免地是Biotech们的主要短板。此外，按治疗领域划分，国内新开展的临床开发工作的一半左右仍然在肿瘤;尽管仍有大量临床需求未得到满足，其他几个重要的治疗领域只吸引了为数不多的研发投入。 上述海通国际研报认为，从目前来看，境外新药加速审批政策无疑是对跨国药企的利好，再加上跨国药企原有的创新储备，使得本土药企在创新药的数量和速度上还不及前者。也因为此，在纳入医保目录上，跨国药企业仍要占据多数。同时，本土企业有医保资质的创新药，基本上也都进入了医保目录，可以看到国家医保局对本土创新药的扶持和鼓励，但本土企业的创新药基数仍不大。 离50%还有多远 一年前，在一场行业会议上，企业家、科学家、投资家、临床专家共同讨论过这样一个问题：中国市场的创新药份额占比50%需要多少年? 乐观派代表投资人说要10年，谨慎派代表科学家说要30年，而企业家则在计算50%的市场份额是多大，需要多少个创新药支撑，又需要多少在研究的产品支撑，再看看现实的情况是否具备。 根据IQVIA中国医院药品统计报告(≥100床位)，2019年中国医院药品市场总销售额达到8473亿元，同比增长9.4%。这个数字高于2018年全年增速3.3%。IQVIA认为在经过了2017年、2018年的低迷期后，2019年中国医院市场逐渐提振，销量的提升和新产品的上市是市场增长的主要驱动力，但是招标采购、“两票制”和药品谈判等因素导致了产品价格下降，减缓了部分市场增速。从不同企业表现来看，跨国企业销售额增长率超过15%，本土企业也呈增长态势，达到7.3%。 而和IQVIA上述报告得出的“市场提振”的结论不同，按照米内网三大终端六大市场的数据，统计了所有县(县级市)、所有地市及以上城市各级别公立医院13000+医院后，认为曾经占据主流的仿制药市场受带量采购和重点监控目录的影响，增速放缓，而创新药虽然迎来政策利好，但目前总体规模尚小，贡献增速有限。 米内网数据显示，近二十年审批的各类新药合计不足1000亿元，只占到公立医疗机构药品终端总销售额13759亿元的7.3%左右。单抗和蛋白激酶抑制剂(主要是替尼类抗肿瘤药)总额仅400亿元左右。即使这些新药销售金额增速超过50%以上，贡献的增量也就500亿左右，贡献的增速仅为3.6%。 相比之下，目前占据公立医疗机构用药主流的仍然是化学仿制药，终端销售额为10000多亿元，是新药市场规模的10倍。但受到带量采购的影响，这个规模将在未来几年持续萎缩。 上市策略怎么打 任何一款创新药在进入市场前，都要进行大量的前期准备工作。 罗氏制药相关负责人表示，为了更快地将创新药物带入中国，罗氏在新药可预期获批前的一段时间，就通过各个相关部门的同事组成专门的上市准备工作组，从临床研究、注册、供应链、市场分析调研、患者需求分析，到疾病认知，检测、患者可及性等各个维度开展上市准备工作。同时，良好的内外部协调合作以及坦诚的沟通，是确保药物成功上市的重要保障。对治疗领域的敏锐洞察，对患者需求的深入了解则是新药物成功上市不可或缺的准备工作。 在此次深度专题采访过程中，有的受访对象认为，过往的产品上市经验并不适用于现在的环境，也有人认为已经成功上市的创新药对于之后要上市的产品会有一定的借鉴意义，但由于中国医药市场变化快，因此还是会有所不同，更要因地制宜。 百时美施贵宝在给本刊的回复中表示，每一个新产品或者新适应证获批上市之前，都会根据产品及相关疾病领域的特点进行有针对性的研发及运营布局。以纳武利尤单抗(欧狄沃，O药)为例，BMS选择了中国第一大癌症即肺癌，作为欧狄沃的首个申请适应证，而不是在美国首个获批的适应证黑色素瘤。同时在今年3月，欧狄沃还在中国正式获批胃癌适应证，成功填补了中国晚期胃癌治疗的“缺口”，成为目前唯一覆盖中国前两大癌种的PD-1抑制剂。O药在中国的经验彰显了本土化临床研究与运营的重要性，这也为其后续其他适应证的快速审批以及获批提供了更具借鉴意义的经验。 德勤发布的《创新生物药在中国上市》报告称，中国医疗行业在快速发展中呈现出独特的市场特征，因此要求生物医药公司及生物、化学药品制造商具备“中国视角”，采用不同于西方的药品上市策略。 首先，重新思考市场准入和报销。在新的谈判机制下，药企需要权衡取舍药品售价和/或销量以充分探索各种选择。此外，不同于传统自费药市场评估，药企还需要更加细致地评估品牌机遇。想要成功推出药品必须紧跟发展趋势，并继续为患者提供新的药品购买渠道。 第二，了解数字生态系统。不可否认，数字化能力对现今的药品成功上市至关重要。越来越多的企业与当地的数字技术公司合作，扩大市场推广活动的广度和深度，通过大数据获取更深入的客户洞察，或提供为产品增值的客户解决方案。 第三，重新了解中国监管环境。了解并使用改进后的流程有助于部分生物医药公司缩短药品在中国上市的时间，某些产品在获得欧洲药品管理局和美国食品药品监督管理局批准后的12个月内就获得了NMPA的批准。其余一些公司尚未更新其药品上市战略，并且一直将中国视为临床项目的第二梯队市场，从而丧失了竞争优势。此外，中国的新规定如何适用于具体的发展规划仍相当模糊。因此，生物医药公司需要组建一支积极的本地监管/开发团队，与当地有关部门密切联系，评估各种监管路径成功的可能性。 最后，灵活应对快速变化的医疗环境。在中国，一个不确定因素就会影响生物医药公司的各个方面，更不用说具体的产品上市战略。许多跨国公司尚未建立可以在中国灵活运用的内部结构或系统化药品上市框架。他们采用一般性的方法来制定路线图和关键业绩指标，但在市场发生意外事件时就会陷入困境。全球团队和本地团队需要构建更灵活的协作机制，提升相关能力(例如基于场景实例的战略管理)，以支持在不断变化的市场中成功推出产品并管理产品生命周期。

4月14日，国家市场监管总局发布公告，对3家葡萄糖酸钙原料药经销企业实施垄断行为作出行政处罚，3家药企垄断致相关原料药价3年涨了54倍，被处罚没款共计3.255亿元。 市监沙龙注意到，当天总局除了公告对三家药企垄断行为的处罚决定，同时还公告了总局针对该案中的山东康惠医药有限公司、潍坊普云惠医药有限公司及相关人员拒绝、阻碍反垄断调查违法行为作出的行政处罚决定，处罚共计253万。在这起案件中，除了没收违法所得破亿创下国内反垄断史的纪录，对两家涉案公司及其法定代表人拒绝、阻碍反垄断调查的违法行为也处以了顶格处罚。 致原料药价最高上涨54倍 三家药企被罚3.255亿元 2019年初，市场监管总局接到举报，反映有医药经销企业垄断注射用葡萄糖酸钙原料药，造成葡萄糖酸钙注射液供应短缺，价格大幅上涨，涉嫌违反《反垄断法》。市场监管总局立即开展核查工作，并于2019年5月，正式依法立案，对上述3家企业开展调查。 调查过程中，山东康惠医药有限公司(以下简称康惠公司)、潍坊普云惠医药有限公司(以下简称普云惠公司)和潍坊太阳神医药有限公司(以下简称太阳神公司)提出，公司独立注册、没有关联关系，虽业务上互有往来，但符合市场规则，是国内药品经销企业通行的销售模式。但证据显示，三家公司分工协作、密切配合，共同实施了垄断行为。2015年8月至2017年12月，三家公司通过包销、大量购买或者要求生产企业不对外销售等方式，控制了中国注射用葡萄糖酸钙原料药销售市场。 经查，2015年8-12月、2016年、2017年当事人在中国注射用葡萄糖酸钙原料药销售市场上的市场份额分别为94%、91%、87%。行政处罚决定书显示，2014年注射用葡萄糖酸钙原料药的市场价格为40元/公斤左右。但当事企业以明显不公平的高价销售后，2017年价格上涨了19倍至54.6倍。 据介绍，该案调查历时6个多月，市场监管总局组织执法力量对10省(区、市)的30多家上游葡萄糖酸钙原料药生产企业和下游制剂生产企业开展调查取证，证据表明，康惠公司、普云惠公司和太阳神公司滥用在中国注射用葡萄糖酸钙原料药销售市场上的支配地位，实施了以不公平的高价销售商品、附加不合理交易条件的垄断行为，排除、限制了市场竞争，损害了患者利益。 据悉，本案当事人的行为情节严重、性质恶劣，市场监管总局决定对本案当事人从重作出处罚： 对康惠公司没收违法所得1.089亿元，并处2018年度销售额10%的罚款，计1.438亿元;合计2.527亿元。 对普云惠公司没收违法所得605万元，并处2018年销售额9%的罚款，计4830万元;合计5435万元。 对太阳神公司没收违法所得605万元，并处2018年销售额7%的罚款，计1240万元;合计1845万元。 总局14日同发两公告 两家药企及相关人员暴力阻挠执法被罚253万元 14日，国家市场监管总局同时发布山东康惠医药有限公司、潍坊普云惠医药有限公司及相关人员拒绝、阻碍反垄断调查违法行为行政处罚决定书，共计16个处罚主体罚款总额253万元，其中，对两家公司各处罚100万元，两家法定代表人各处罚10万元。 市监沙龙注意到，按照我国《反垄断法》第52条规定的“对反垄断执法机构依法实施的审查和调查，拒绝提供有关材料、信息，或者提供虚假材料、信息，或者隐匿、销毁、转移证据，或者有其他拒绝、阻碍调查行为的……情节严重的，对个人处二万元以上十万元以下的罚款，对单位处二十万元以上一百万元以下的罚款”相关条款，本次总局对两家公司及其法定代表人的处罚也属顶格处罚。 调查中当众撕毁证据材料 普云惠公司罚款100万元 根据行政处罚决定书，市场监管总局依法于2019年5月23日对当事人潍坊普云惠医药有限公司涉嫌实施原料药垄断行为开展反垄断调查。调查期间，当事人法定代表人强硬拒绝提供采购、销售葡萄糖酸钙等原料药的票证、单据、记录、会计账簿等资料，阻挠执法人员查阅公司电子数据、文件资料，拒绝在《调查通知书》送达回证上签字，并多次表示“不同意执法人员开展调查”“不同意提取证据材料”。 调查过程中，当事人业务部人员通过微信告知相关人员拔除U盘并隐匿。当事人法定代表人将打印出的记录涉嫌实施垄断行为的微信聊天记录等证据材料当众撕毁，执法人员警告其行为构成违法的情况下，当事人法定代表人依然继续销毁证据材料。调查询问时，当事人法定代表人谎称公司2017年底的采购合同以及与原料药生产企业签订的合作协议等材料，均因发生交通事故丢失，后经核实，上述资料被转移而未丢失。 市场监管总局认定，当事人的上述行为违反了《中华人民共和国反垄断法》第四十二条规定，构成了拒绝提供有关材料、信息，隐匿、销毁、转移证据，拒绝、阻碍反垄断执法机构调查的违法行为。并依据《中华人民共和国反垄断法》第五十二条规定，对其处以罚款100万元。 执法中暴力抢夺证据材料 康惠公司罚款100万元 根据行政处罚决定书，市场监管总局依法 于2019年5月23日对当事人康惠公司涉嫌实施原料药垄断行为开展反垄断调查。执法过程中，当事人故意拖延，不配合调查，当事人法定代表人谎称有关资料被水淹拒绝提供。同时，切断公司办公系统网络，删除电脑文件资料，导致无法登录办公电脑，执法人员无法查阅相关资料。 下午16时许，执法人员进入当事人资料室进行调查取证时，发现了大量关键证据材料(包括购销合同、财务单、发货记录单等)。当事人法定代表人立即组织、指挥30余名公司员工及社会闲散人员暴力抢夺证据材料，不顾执法人员阻拦，将有关证据材料强行隐匿、转移。在执法人员责令停止违法行为时，当事人相关人员对执法人员进行暴力阻挠，造成部分执法人员受伤，严重阻碍了调查工作。为逃避法律制裁，当事人将存储现场录像资料的硬盘拆除。同时，当事人组织身份不明人员20人左右，围堵执法人员所在会议室，并在楼下示威，威胁执法人员。 市场监管总局认定，当事人的上述行为违反了《中华人民共和国反垄断法》第四十二条规定，构成了拒绝提供有关材料、信息，隐匿、销毁、转移证据，拒绝、阻碍反垄断执法机构调查的违法行为。当事人的上述行为蔑视国家法律权威，暴力抗拒执法调查，性质恶劣、情节严重、影响极坏，应当依法从重处罚。依据《中华人民共和国反垄断法》第五十二条规定，对其处以罚款100万元。 组织人员暴力阻挠执法 康惠公司法定代表人被罚10万元 根据行政处罚决定书，在执法过程中，山东康惠医药有限公司法定代表人武洲故意拖延，不配合调查，并谎称相关资料被水淹而拒绝提供，并指使公司相关人员切断办公系统网络，删除电脑文件资料，导致无法登录办公电脑，执法人员无法查阅相关资料。 在执法现场，当事人还“组织、指挥公司员工及社会闲散人员暴力抢夺证据材料，不顾执法人员阻拦，将有关证据材料强行隐匿、转移。”在执法人员责令停止违法行为时，当事人指挥相关人员对执法人员进行暴力阻挠，造成部分执法人员受伤，严重阻碍了调查工作。同时，当事人组织身份不明人员20人左右，围堵执法人员所在会议室，并在楼下示威，威胁执法人员。 市场监管总局认定，当事人的上述行为违反了《中华人民共和国反垄断法》第四十二条规定，构成了拒绝提供有关材料、信息，隐匿、销毁、转移证据，拒绝、阻碍反垄断执法机构调查的违法行为，性质恶劣、情节严重。依据《中华人民共和国反垄断法》第五十二条规定，对其处以罚款10万元。 组织人员暴力阻挠执法 普云惠公司法定代表人被罚10万元 根据行政处罚决定书，执法过程中，普云惠公司法定代表人卢国华强硬拒绝提供采购、销售葡萄糖酸钙等原料药的票证、单据、记录、会计账簿等资料，阻挠执法人员查阅公司电子数据、文件资料，拒绝在《调查通知书》送达回证上签字，并多次表示“不同意执法人员开展调查”“不同意提取证据材料”。 调查过程中，当事人将执法人员打印出的记录涉嫌实施垄断行为的微信聊天记录等证据材料当众撕毁，在执法人员警告其行为构成违法的情况下，当事人依然继续销毁证据材料。调查询问时，当事人谎称公司2017年底以前的采购合同以及与原料药生产企业签订的合作协议等材料，均因发生交通事故丢失，后经核实，上述资料被转移而未丢失。 市场监管总局认定，当事人的上述行为违反了《中华人民共和国反垄断法》第四十二条规定，构成了拒绝提供有关材料、信息，隐匿、销毁、转移证据，拒绝、阻碍反垄断执法机构调查的违法行为，性质恶劣、情节严重。依据《中华人民共和国反垄断法》第五十二条规定，拟对其处以罚款10万元。

导读：瑞德西韦VS 连花清瘟，引燃临床试验&临床实践探讨! 4月15日ClinicalTrials.gov发布瑞德西韦临床研究最新消息，中国因入组患者数量不足，瑞德西韦重症组临床试验“终止”，轻度和中度症状组的临床试验“暂停”。此前，《新英格兰医学杂志》发表中国团队关于使用洛匹那韦/利托那韦治疗重症新冠病毒病(COVID-19)的临床试验结果，同样是失败。 特效药的研发难在哪里? 全球疫情形式严峻，特效药物研发距理想结果频频受阻，研制特效药的难点到底在那里?笔者采访了业内专家。 药智网联合创始人李天泉表示：“研究新冠肺炎药物的难点也是研究所有药物的难点，药物研究本身就是一件很难的事情。瑞德西韦临床试验被“叫停”其实是一个很正常的想象，无论现在的临床试验“暂停”或“终止”，还是最后试验结果失败，这在药物研发中都是很正常的现象。对于药物研发人员而言，没有意外之说。” 生物化学与分子生物学博士，北京植德律师事务所合伙人唐华东认为，首先，新冠肺炎是突发公共卫生安全事件，人们对于一个新出现的疾病的认识需要一个过程，短时间内想要一蹴而就研发出有效的特效药很难。此外，目前国内新冠肺炎已经得到了有效防控，各地新发的病例降到一个很低的水平，对于一些药物临床试验，已很难招募到足够入组患者。候选药物的效果难以通过临床试验进行充分验证，这也是目前特效药物研发路上存在的难点之一。 “标准步骤”vs“另辟蹊径”，谁更胜一筹? 近日，中国“三药”(即金花清感颗粒、连花清瘟颗粒和胶囊、血必净注射液)获批新冠肺炎适应症，一时间引发网友对“临床试验”与“临床实践”的热议。走“临床实践”路线的“三药”获批新冠适应症，走“临床试验”的瑞德西韦中国试验提前结束，或暂停或终止，洛匹那韦/利托那韦试验结果显示失败。药品研发的“标准步骤”vs“另辟蹊径”，究竟谁更胜一筹?我们又该如何辩证的看待? 在李天泉看来，临床试验要更胜一筹。他认为：药物“临床实践”只能展示一个初步的效果，“临床实践”中常常缺乏对照，同时还存在安慰剂效应问题;换言之，随机、双盲、对照等试验在临床实践中不能体现，一个药物想要真正得到验证，还需凭借临床试验。可见临床实践相对较容易能够得到正向的结果，而严格的临床实验想要得到正向的结果很难，所以目前瑞德西韦、洛匹那韦/利托那韦等药物研究还没有能证明有效。 李天泉说：“从目前新冠肺炎药物研发整体来看，按照常规进行临床试验的药物得到的结果均不理想，临床实践效果凸显的药物已经在国内获批，相当于另辟蹊径。从法律意义上看已获批的“三药”不需要再做临床试验，但从科学意义上还需临床试验验证;按中国相关法律法规要求，药物新增适应症都需做严格临床试验，通过试验结果验证新增适应症，而且在化药分类明确规定，新增适应症药物为改良型创新药;新的注册管理办法将中药也分为创新药、改良型新药等，其中“三药”增加新适应症，已属于中药的改良型新药，改良型新药就需要进行大量的临床试验研究。” 南阳市第二人民医院药师杜佩佩认为，在新冠疫情肆虐的大背景下，如果一贯坚持先做临床试验缺少变通，很多患者可能会错失最佳治疗时机，临床实践是在摸索中寻求前进的一种方法，可以从结果直接建立起药物的有效性。此次多款中药的获批新冠适应症和其成分的复杂性有很大的关系，如果不是疫情急需，正常程序审批预计进程会很长，患者等不起。但她坚持：“在非特殊情况下，对于有可治疗药物选择的疾病，药物研发进行临床试验，确保质量和疗效后，再获批上市使用，对患者来说有更大的生命保障。” 在笔者看来，网友对“连花清瘟”与“瑞德西韦”的舌战，根源在于对“临床试验”与“临床实践”之间的探讨。目前新冠肺炎药物研发火热，多款药物都在进行着不同程度的临床试验，瑞德西韦除在中国的两项试验外，还有5项在世界各地研究，业界预测5月份各项临床研究数据将陆续公布。 另据STAT News报道，近日瑞德西韦美国临床数据披露，芝加哥大学的3期临床试验发现，大多数患者“发烧和呼吸道症状均迅速好转”，并在不到一周的时间内出院。笔者期待在中西合璧以及临床试验与临床实践结合下，医药科研人员能够早日攻克新冠肺炎。