2023年度十大明星小分子
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2024-04-10
近日，知名行业媒体猎药人（Drug Hunter ）发布了2023年度十大小分子药物名单，这些分子是从数以万计的研究论文中挑选出来，根据其技术创新、科学贡献、潜在临床价值以及独创性等因素所评估，并根据读者和审评人的提名情况敲定最终的入围分子。
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结构式
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名称
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MK-0616
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KT-474
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VX-548
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RMC-6291
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RLY-4008
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Orforglipron
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Resmetirom
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Ritlecitinib
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Omaveloxolone
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Nirogacestat
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CAS号
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2641998-63-0
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2549174-42-5
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作用靶点
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PCSK9
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IRAK4
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NaV1.8
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KRASG 12C
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FGFR2
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GLP-1R
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THR β
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JAK 3/TEC
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Nrf2
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γ分泌酶
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适应症
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高胆固醇血症
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特应性皮炎、
化脓性汗腺炎
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急性疼痛
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进展性实体瘤
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胆管癌
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肥胖症、2型糖尿病
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MASH/NASH
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斑秃
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弗里德赖希共济失调症
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硬纤维瘤、
卵巢颗粒细胞瘤
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最高研究阶段
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Ⅱ期
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Ⅱ期
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Ⅲ期
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I/Ib期
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Ⅱ期
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II期
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已上市
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已上市
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已上市
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Ⅱ期
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MK-0616：默沙东的口服 PCSK9 抑制剂
MK-0616是全球首个口服PCSK9大环肽抑制剂。PCSK9 可在血液循环中与低密度脂蛋白受体（Low Density Lipoprotein Receptor，LDL-R）结合形成复合体，随后被肝细胞内的溶酶体降解，阻止 LDL-R 的循环利用，导致细胞表面 LDL-R 数量减少。而 LDL-R 是肝细胞摄取并代谢血液中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的关键因子，因此 PCSK9 可提升 LDL-C 的水平。
目前，全球范围内尚无口服 PCSK9 抑制剂获批上市。MK-0616 的研发成功突破了此前只能通过注射给药的局限性，为患者提供了更为便捷和经济实惠的治疗选择。MK-0616 有望成为全球首款口服 PCSK9 抑制剂，改变高胆固醇血症患者的治疗方式，使更多患者受益于这种创新药物。
KT-474： Kymera Therapeutics的口服 IRAK4 靶向蛋白降解剂
KT-474（SAR444656）是一种潜在的 first-in-class 口服 IRAK4 靶向蛋白降解剂。它通过与 IRAK4 结合，募集 E3 泛素连接酶，为 IRAK4 打上泛素的“标签”。这些“标签”会指引 IRAK4 蛋白被细胞的蛋白酶体降解，从而阻断 IRAK4 介导的信号传导。
2023年11月13日，Kymera Therapeutics 宣布 KT-474 的Ⅰ期临床试验获得积极成果，并在 Nature Medicine上发表。研究结果显示，该药物对缓解化脓性汗腺炎（HS）和特应性皮炎（AD）患者的疾病负担和症状产生了积极影响，同时在中度至重度患者中观察到了全身抗炎效果。
VX-548：Vertex Pharmaceuticals的口服非阿片类止痛药
VX-548（Suzetrigine）是一种选择性NaV1.8抑制剂，相较于其他NaV离子通道，它对NaV1.8具有高度选择性。NaV1.8是在外周神经系统的痛觉信号传导中起到关键性作用的电压门控钠通道。VX-548作用于周围神经，有助于规避阿片类药物的成瘾性。它已获得美国FDA的快速通道资格与突破性疗法认可，用以缓解中度至重度手术后疼痛。
VX-548有望在2024年内获批上市，成为全球首款NaV1.8抑制剂药物。这一药物或将填补近二十年来非阿片类急性疼痛药物上市的空白，为医生和患者带来全新的治疗选择。
RMC-6291：Revolution Medicines的新一代口服 KRAS G12C 抑制剂
RMC-6291 是一种口服、选择性、共价的 KRAS G12C（ON）抑制剂，旨在治疗由 KRAS G12C 突变体驱动的癌症患者。作为 Revolution Medicines 第一个进入临床开发的突变体选择性 RAS（ON）抑制剂，同时也是首次公开报道的 KRAS G12C 抑制剂，RMC-6291 具有高度分化的作用机制。
临床前研究显示，这款KRAS G12C抑制剂在小鼠非小细胞肺癌（NSCLC）模型中展现出比靶向失活状态KRAS G12C突变体（OFF）的抑制剂更为强大的抗癌活性。而1/1b期临床试验结果则初步证实了RMC-6291的临床活性和安全性可接受，不同剂量水平的耐受性普遍良好。
RLY-4008：Relay Therapeutics的口服 FGFR2 特异性抑制剂
RLY-4008（Lirafugratinib）是一种高度选择性的FGFR2抑制剂，旨在针对驱动基因变异和FGFR2抵抗突变。它能分别对FGFR1和FGFR4表现出大于250倍和大于5000倍的选择性，并靶向原发性和耐药突变。
临床前研究显示，RLY-4008 在癌细胞系中表现出对 FGFR2 的高度选择性和抗癌活性，在缩小肿瘤的同时，对其他靶标（包括 FGFR 家族的其他蛋白）的影响极小，具有良好的抗脱靶特性。此外，RLY-4008 在细胞和体内临床前模型中，表现出对已知耐药突变的强力活性。
Orforglipron：礼来的口服非肽 GLP-1 受体激动剂
Orforglipron是一种GLP-1RA受体激动剂，能够高效、有选择性地与其他 B 型 G 蛋白偶联受体（GPCRs）结合，从而实现有利于口服给药的药代动力学特征。该药物的显著优势之一是它是非肽分子，这使得其更容易被制造和包装成药片。与同类作用机制的疗法相比，这一特性还可能有助于提高其在患者中的可负担性和可及性。
2023年美国糖尿病协会（ADA）大会上公布的Orforglipron的两项2期临床试验数据显示：无论是降糖还是减重效果，Orforglipron 都显著优于注射用度拉糖肽。
Resmetirom：Madrigal Pharmaceuticals的口服 THR β 选择性激动剂
Resmetirom是一款“first-in-class”甲状腺激素受体（THR-β）口服选择性激动剂，在2024年3月15日获得美国FDA批准上市，成为全球首个治疗患有中重度肝纤维化的非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎（NASH）/代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）成人患者的药物。
在此之前，MASH 治疗药物领域长期处于空白状态，MASH 患者群体基本上无药可用。Resmetirom 的获批主要基于其优异的临床 III 期结果。III 期试验 MAESTRO-NASH 结果显示，Resmetirom 达到了 NASH 缓解和纤维化改善两个组织学主要终点。
Ritlecitinib：辉瑞的口服高选择性 JAK3/TEC 家族激酶双重抑制剂
Ritlecitinib（利特昔替尼）是一种高选择性JAK3/TEC家族激酶双重抑制剂，于2023年6月获FDA批准用于治疗12岁以上的严重斑秃患者，成为全球首个获批治疗青少年斑秃的药物。
Ritlecitinib的获批是基于一项ALLEGRO 2b/3期临床试验（NCT03732807）的结果。研究结果显示，在治疗24周后，相较于安慰剂组，ritlecitinib 50 mg组和30 mg组的患者中有更高比例的人实现了头皮脱发程度≤20%（绝对SALT评分≤20），在统计学上具有显著差异。
Omaveloxolone：渤健/Reata Pharmaceuticals的口服 Nrf2 激动剂
Omaveloxolone（Skyclarys）是一种每日口服一次的Nrf2激动剂。Nrf2是一种转录因子，通过恢复线粒体功能、减少氧化应激和抑制促炎信号来促进炎症消退。
2023年2月28日，Omaveloxolone获得FDA批准上市，用于治疗16岁及以上青少年和成年人弗里德赖希共济失调症（Friedreich’s Ataxia，FA）。这标志着Omaveloxolone成为美国首个也是唯一获批用于治疗弗里德赖希共济失调症的药物。
Nirogacestat：辉瑞/ SpringWorks Therapeutics的口服 γ-分泌酶 抑制剂
Nirogacestat是一款口服特异性γ-分泌酶小分子抑制剂，用于治疗需要全身治疗的进行性硬纤维瘤成年患者，也是FDA批准的第一个治疗硬纤维瘤的药物。
Nirogacestat是已获得FDA指定用于治疗硬纤维瘤和欧盟委员会指定用于治疗软组织肉瘤的孤儿药。此外，FDA还授予其快速通道和突破性治疗资格，用于治疗患有进行性、不可切除、复发性或难治性硬纤维瘤或深部纤维瘤的患者。