化学党们进来，先来做个判断题 黄曲霉素是一组化学结构类似的化合物。 A . 正确 B . 错误 黄曲霉素是个什么东西? 答案：A 你答对了吗? 黄曲霉毒素(aflatoxins),是一组化学结构类似的化合物，目前已分离鉴定的包括B1、B2、G1、G2、M1、M2、P1、Q1、H1、GM等17种异构体，其中以B1毒性最大、致癌性最强。黄曲霉毒素的的基本结构为二呋喃环和香豆素，b1是二氢呋喃氧杂萘邻酮的衍生物，即含有一个双呋喃环和一个氧杂萘邻酮(香豆素)。前者为基本毒性结构，后者与致癌有关。m1是黄曲霉毒素b1在体内经过羟化而衍生成的代谢产物。黄曲霉毒素的主要分子型式含 b1,b2,g1,g2,m1,m2等，其中m1和m2 主要存在于牛奶中，b1为毒性及致癌性最强的物质。 1毫克黄曲霉素，就是致癌剂量! 有毒!黄曲霉毒素，被世界卫生组织划定为1类致癌物，也是一种毒性极强的剧毒物质。黄曲霉毒素B1的毒性是砒霜的68倍，是氰化钾的10倍，对肝脏组织的破坏性极强。 致癌!它还是我们所知的最强的生物致癌剂，1毫克黄曲霉素，就是致癌剂量!1993年，它就被世界卫生组织(WHO)的癌症研究机构划定为1类致癌物。 最让人无奈的是，这种剧毒致癌物就存在于我们的日常生活中。 小心!这些食物里都藏着黄曲霉素! 1一棵花生发霉，最好一包都扔掉 黄曲霉素最喜欢藏在发霉的食物里，尤其是淀粉含量高的食物，花生也不例外，在高温湿润的环境下，最容易滋生这种致癌霉菌。 注意：如果有一颗花生霉变，整包花生都要扔掉。黄曲霉菌是以孢子形式传播的，食物极易牵连霉变。 2发苦的坚果 如果吃到变苦的瓜子、杏仁等坚果，一定要及时吐掉并且漱口。因为瓜子等坚果的苦味，正是来自霉变过程中产生的黄曲霉毒素。经常食入，会增加肝癌风险。 建议： 吃到霉变的、发苦的坚果，千万别犯懒，一定要马上吐出来。 3泡了好几天的木耳 曾有这样的新闻：浙江瑞安的一名消费者，因吃了泡了三天的黑木耳致食物中毒，导致多脏器功能衰竭，生命垂危。 医生给出的就诊结果：这是微生物毒素造成的后续严重后果。木耳在泡发中，会产生黄曲霉毒素、青霉毒素等。 建议：木耳吃多少泡多少，不要浸泡好几天。 4没洗干净的筷子、砧板 我们切菜的砧板上面在切菜、切肉的同时，残留了丰富的营养物质。如果没有清洗、或者清洗不当，经过日积月累也会滋生剧毒的黄曲霉素但。平时用筷子吃玉米、花生等淀粉含量高的食物时，筷子里易藏淀粉。时间长了导致霉变，而产生黄曲霉毒素。裸筷子、漆筷子，极易开裂藏食物残渣，而产生黄曲霉毒素。 建议： 1、最佳选择是铁筷子，很难出裂痕，也就不会有食物残渣。 2、平时洗筷子的时候，要记得先泡一泡，软化上面的食物残渣，以便容易清洗掉。 5发霉的玉米 黄曲霉毒素，藏在发霉的食物里，尤其是淀粉含量高的花生、玉米、豆类等食物。淀粉在高温和潮湿的环境下，会滋生导致肝癌的黄曲霉毒素。 建议： 1、每次少买点，不要“存”，以免霉变。 2、如果您发现有一颗花生坏了，那一碗花生米，或者是存放的一袋子的花生米都得扔掉。 3、家里有食物残渣的边边角角，也要清洗干净。 6小作坊自榨油 一般小作坊的压榨机，或家用榨油机工艺简单，没有除去有害物质工艺，不能对原材料进行精炼，所以对去壳的外表、正常内部已出现黄曲霉毒素的花生，是挑不出来的。原料发霉，榨的油中还可能带入黄曲霉毒素。 建议：去大超市购买知名品牌。 一般高温、紫外线都杀不死 怎么能让黄曲霉素远离我们? 很多人说了，我在锅里好好地蒸煮食物，不就可以“消毒”了。 可真不是这样的。一般烹调加工温度，不能将黄曲霉素破坏，因为黄曲霉素裂解温度为280℃。只有达到280℃的时候，才能灭活，一般的烹饪方法都不能消毒。连消毒碗柜都不行，黄曲霉素对紫外线有抵抗力。 怎么办? 1油热了，先加盐 做菜之前的一个小动作，就能帮消除一定量的黄曲霉素。如果我们在花生油等食用油，倒入锅里加热后，并放入少量食盐，搅拌10~20秒，这样基本上就能消除大部分食用油里的黄曲霉素。 食盐对黄曲霉素的中和、降解，大概能消除95%的黄曲霉素。 2多吃点绿叶蔬菜 多吃绿叶蔬菜，可以让我们平时不小心吃下去的黄曲霉素失效一部分。 因为叶绿素能够阻止黄曲霉素吸收，预防肝癌。

叠氮化钠性质 叠氮化钠亦称“三氮化钠”，化学式NaN3，分子量65.01，白色六方系晶体，无味，无嗅，纯品无吸湿性。有毒!相对密度1.846。不溶于乙醚，微溶于乙醇(25℃时0.3)，溶于液氨(0℃时50.7)和水(0℃时39、10℃时40.16、100℃时55)。虽然无可燃性，但有爆炸性。加热至40℃分解为氮气和金属钠，并放出大量热。即130.2g的叠氮化钠，可以产生3mol的氮，相当于0℃、101.325×103Pa下67.21体积的氮。与酸反应产生叠氮酸(HN3)，反应化学式如下：2NaN3+H2SO4→Na2SO4+2HN3，叠氮酸从低沸点(37℃)溶液，逐渐增浓，而产生难闻的臭气味，其毒性及爆炸性很强。叠氮化钠能和大多数的碱土金属、一价或多价的重金属的盐类、氢氧化物反应，而生成叠氮化物。特别是铜、铅、银、黄铜、青铜等反应，而生成爆炸性大的重金属叠氮化物。与活性有机卤化物反应，生成不稳定的有机叠氮化物。 高毒性，吸入其蒸气，引起头痛、血压下降、支气管炎和虚脱。可经皮吸收。如果每日将叠氮化钠以1mg配成溶液作静脉注射，则血压下降，血管末稍及冠状动脉血管中的血液循环好转，对动脉硬化及麻痹的病症，但是如果误饮浓度为10%的溶液1.5ml，则出现呼吸困难、脉搏加快、呕吐和口渴等症状。小鼠口服LD5042mg/kg，大鼠经口LD5045mg/kg，腹腔注射18mg/kg。美国大气环境标准规定最高容许浓度为0.1ppm (0.3mg/m3)。 以金属钠为原料，与氨反应，制得氨基钠，氨基钠与一氧化二氮在190℃下反应，可制得叠氮化钠[1]。氨回收进一步与金属钠反应制备氨基钠。[1]和氢氧化钠溶于少量水中，加热浓缩，则[1]先析出，过滤取出后，在水中重结晶，可得精制[1]。2，将水合肼溶在无水乙醚中，在水冷却下加入氢氧化钠和亚硝酸乙酯的混合溶液，在冰冷却下使之反应，反应完毕后，缓慢加热，使之恢复到室温。析出结晶，抽滤，取出结晶，用甲醇、乙醚洗涤，然后在水中重结晶，可制得叠氮化钠。C2H5ONO+NH2·NH2·H2O+NaOH→NaN3+C2H5OH+3H2O 安全操作规程 在有机合成中，用叠氮化钠(NaN3)可以完成许多设计规划，但是NaN3 属于剧毒品，又是比普通炸药对热更敏感的起爆剂。对于它的剧毒特性，只要大家按照规范做好个人防护，并不对人构成威胁。但在它的取样、反应后处理、反应产物，后处理液的处理等操作过程中，由于它的易爆特性、不但反应失败造成损失、耽误项目完成时间，而且还可能会造成人员伤害，许多人吃过不少苦头。隐患及对策： 1、NaN3 受热、接触明火、或受到摩擦、震动、撞击时可发生爆炸。所以不能用金属勺或刮刀进行取样称量等操作。好在NaN3 吸湿性小，一般不会板结成团，只需牛角勺就能取样。 2、因为剧毒，所有接触过NaN3 的器具和后处理水溶液都要用NaClO 消解去毒。 3、多余的NaN3 或HN3 以及带有叠氮基的产物在溶液里通常表现温和，即使加温回流都很安全，但是当浓缩至干或接近干的状况下，就会发生猛烈爆炸，已经有多起教训。所以不能直接浓缩反应液，如果反应需要加温回流，注意冷凝水不能断流，以防溶剂挥发至干而引起爆炸。 4、后处理萃取时，如果产物不忌碱，体系PH≥9 为好，在这样的环境体系中，多余的叠氮钠容易用水洗干净。如果PH 小于9 或偏酸，多余的NaN3 就变成水难洗掉的、爆炸性更强的HN3。 5、带有叠氮基(-N3)的化合物遇热也有强大爆炸性，需要特别对待后处理的萃取液。带有叠氮基的分子通常只是中间体，很少作为最终产物，目前已知的只有作为治疗爱滋病的首选药物叠氮胸腺嘧啶脱氧核甙 (AZT、也称齐多夫定)以及抗生素叠氮西林等极少数药物的分子上挂有叠氮基。安全经验值：当含单个叠氮基的化合物的分子量超过280 时，对热才不会敏感，相对比较安全。含叠氮基化合物的分子量越小，叠氮基成分的相对比例就越高，爆炸性也就越大。带有叠氮基的中间体，通常还要继续往下做，它一般不需要以纯品存在，可以继续存在于溶液里接着进行下步反应。安全处理原则：带有叠氮基的产物不要旋蒸，更不能蒸干。所以萃取溶剂最好是下一步反应所用的溶剂，这样我们可以避免旋干操作，从而避免旋干时存在的爆炸危险。既然最好的萃取溶剂是下一步反应所用的溶剂，那么就会有两个方面，首先是萃取溶剂本身就是下一步反应所用的疏水溶剂，如醚类、二氯甲烷、甲苯等，这样就不需要旋蒸，接着投料往下做。另一个情况是下步不是疏水溶剂，而是甲醇、乙醇、THF 等亲水溶剂，解决方案是，先用低沸点乙醚或二氯甲烷进行萃取，然后加下步的较高沸点的亲水溶剂，将乙醚或二氯甲烷置换出来，留下供下步反应的溶剂和叠氮物。 6、带有叠氮基的产物有爆炸危险性，如通过结晶能得到带有叠氮基的固体产物，切忌与金属接触，也不能受热，不能用烘箱或红外灯烘干，建议用真空干燥器等适当方法。 7、后处理的水溶液，通常都含有过量的NaN3，如果处理不当，也会引起爆炸，已经有深刻教训。处理反应后的后处理水溶液，先要用足够量的水，至少500 倍于过量叠氮钠的水进行稀释，之后才能在玻璃棒的不断搅拌下，用次氯酸钠水溶液处理，按照多余1 克的NaN3 约需10 毫升饱和 NaClO 溶液的比例处理。 声明:本文非原创内容，版权和内容解释权归原作者所有。在这里仅供交流使用，如涉及版权问题，请联系删除。

三氧化二砷(As2O3)注射液(Trisenox®)，在2000年9月25日获FDA批准用于治疗难治性复发性急性早幼粒性白血病(APL)，由Cephalon的(Teva子公司)上市销售，后于2016年11月经EMA批准联合维甲酸一线治疗新确诊中低危急性早幼粒细胞白血病。砒霜，历史上赫赫有名的毒药，自此开始作为治疗药物进入人们的视野。那As2O3是如何改善人类的健康的，国内的研究者对此也做出了巨大贡献，本文对As2O3的发现、药用机理、临床疗效、安全性及国内研发情况简单介绍，揭开“砒霜蜜糖”之谜。 砒霜与As2O3 砒霜又叫信石或鹤顶红，作为历史八大名毒药之一，汉质帝刘缵和武大郎均死于此毒药。砒霜的主要成分是三氧化二砷。自然界的砷主要以雄黄(As4S4)和雌黄(As2S3)两种形式存在，雄黄和雌黄加热到一定温度后砷在空气中被氧化As2O3。古代的银针试毒测试的就是不纯砒霜里的硫化物。As2O3外观为白色霜状粉末，故称砒霜。As2O3为无机剧毒品，致死量为0.1-0.2g。 国内As2O3的发现过程：从毒药到治疗白血病药物 古人云“以毒攻毒”、“一物降一物”，药力太过就变成了毒药，反之控制毒力又可成药，千百年来莫不如此。作为以毒攻毒的典范，砒霜也有作为入药的记载，孙思邈在《备急千金要方》中首创利用砒霜治疗疟疾，北宋的《开宝本草》、明朝李时珍的《本草纲目》都记载了砒霜的药性，明末清初陈司成用锻炼后的砒霜治疗梅毒。西方在20世纪也有用亚砷酸钾治疗白血病的记载，但未获普遍接受[1]。 20世纪70年代，国家要求城市医生到乡下为农民看病，因此组成了“城市流动医疗队”服务乡村，并强调“中国医药学是一个伟大的宝库，应当努力发掘，加以提高”。在巡回过程中哈医大一院的韩太云等发现由砒霜、轻粉(氯化亚汞)和蟾酥构成的“713”注射液对某些肿瘤有效，但是毒性较大。1973年，张亭栋等人明确了以砒霜和微量轻粉构成的“癌灵1号”注射液对白血病的治疗作用。1974年，他们以哈医大一院中医科和检验科的署名，发表论文明确提出“癌灵1号”可以治疗多种白血病，有些急性白血病可以达到完全缓解(CR)。1979年，张亭栋等人在《黑龙江医药》发表论文，明确了“癌灵1号”的有效成分为As2O3，并且指出对急性早幼粒白血病(APL)效果最好，也就是现在的M3型白血病[1]。 至此，国内研究者最早提出As2O3治疗M3型白血病(APL)的概念。但是，由于国内的杂志多为中文，国内的研究结果并未被国际医学界知晓和接受。直到1998年，《新英格兰医学杂志》报道了纪念斯隆-凯特琳癌症中心和康奈尔医学院的研究，以As2O3治疗APL病人，并且几乎达到完全缓解，国际医学界才广泛接受As2O3对APL的治疗作用[2]。 As2O3治疗APL的机制 (1)As2O3诱导APL细胞分化和凋亡 研究表明，As2O3能够通过诱导细胞分化和凋亡两个不同途径促进APL患者缓解[3](图1)。大剂量的As2O3(0.5-2.0 μM)能够诱导白血病的细胞凋亡：As2O3与巯基等相关基团发生共价反应，如在线粒体中通过Bcl-2和PTPC等特异性蛋白降低线粒体膜电位(ΔΨm)，电位变化导致细胞色素C释放，从而激活半胱天冬酶级联反应，诱导细胞凋亡。膜电位的变化还能够增加线粒体ROS的释放。另外，As2O3也可以通过其他途径诱导细胞凋亡，如抑制抗氧化酶GPx进一步提高ROS水平;还能通过抑制IKK进一步限制细胞存活因子NFκB的活化，促进细胞凋亡[4]。低剂量As2O3(0.1-0.5μM)能够诱导的分化，可能与cAMP途径、核受体活性或组蛋白乙酰化的调节有关。 图1：As2O3促进APL细胞的分化和凋亡诱导作用机制(来源于参考文献3) (2)As2O3诱导致癌蛋白PML及PML-RARα降解 无论是低浓度诱导分化还是高浓度的诱导凋亡，As2O3都是通过与致癌蛋白PML-RARα/PML巯基间的共价结合降解PML-RARα而发挥作用。研究表明，PML-RARα融合蛋白在超过98%的APL中表达。 以陈竺、陈赛娟和王振义为代表的国内科研工作者开展了As2O3治疗APL的分子机制学研究。APL是AML的一种亚型(M3)，由于t(15;17)染色体易位，即15号染色体上早幼粒细胞性白血病基因(PML)和17号染色体上的维甲酸受体基因(RARα)，产生异常的PML-RARα融合基因，表达癌蛋白PML-RARα(图2)，PML-RARα既能阻断细胞分化，又能抑制凋亡。因此，t(15;17)染色体易位产生异常的PML-RARα融合基因可能是APL发病的主要机制之一。 图2：A. PML-RARα结构：由PML蛋白N端的R域、B1/B2域、CC域及RARα构成，PML-R和PML-B是锌指区(ZF)，富含半胱氨酸，参与砷的结合 陈赛娟和陈竺等人在Science发文提出As2O3诱导PML和PML-RARα降解的机制[5]：砷剂通过结合PML-RBCC蛋白或PML-RARα蛋白锌指区的半胱氨酸残基上，或者结合在两个同二聚体之间交联形成的锌指区中半胱氨酸，如ZF1中Cys60、Cys77、Cys80和ZF2的Cys72、Cys88、Cys91(图3)，诱导PML蛋白或者PML-RARα融合蛋白的构象发生变化(图4)，促进PML-RARα或PML蛋白的进一步寡聚化，增强与泛素化酶UBC9的相互作用或增加修饰位点的暴露促进这些蛋白质的SUMO化。最终导致PML和PML-RARα致癌蛋白的泛素化和降解增强，诱导APL白血病细胞分化和凋亡。文章提出将PML和PML-RARα致癌蛋白作为As2O3的直接靶标，这一作用机理为As2O3在未来白血病治疗中的应用开辟了新的前景。 图3：砷(蓝色小球)与PML-R-ZF1的Cys60、Cys77、Cys80及与ZF2的Cys72、Cys88、Cys91形成配位，而锌(黄色小球)与保守的半胱氨酸和组氨酸残基表现出典型的四面体配位 图4：As2O3控制PML和PML-RARα命运的机制模型图 As2O3治疗APL的临床研究 (1)As2O3治疗复发性APL的试点临床研究 国内的研究者使用As2O3治疗APL病人获得CR的结果引起了纪念斯隆-凯特琳癌症中心研究者的兴趣。他们启动了一项As2O3治疗全反式维甲酸(ATRA)和蒽环类药物化疗后复发的APL患者的试点研究[2]。结果表明，单独使用As2O3治疗后，12名患者中11名达到CR。其中11个应答者中的8人实现了分子水平的缓解，患者体内已经检测不到APL致癌基因——PML-RARα融合基因的表达。 (2)As2O3治疗复发性APL的有效性 在试点研究取得成功之后，研究者开启了一项更大规模的开放标签、多中心单臂试验(PLRXAS01)[6]，用As2O3对40名复发或难治性APL患者进行治疗(患者接受过蒽环类和TARA治疗后复发)。与预期结果一致，40名患者中有34名(85%)达到CR，并且所有达到CR的患者PML-RARα融合基因不表达。在后期随访中，仍有27例患者存活，中位随访时间为484天。这项关键性试验为As2O3获批治疗ATRA/蒽环类药物治疗无应答或复发的APL患者提供有力的数据支持。 (3)As2O3的安全性 自古以来砒霜就作为毒药被广泛应用。无机砷也被国际癌症研究机构和美国环境保护局列为致癌物质。长期暴露于低浓度砷环境会增加皮肤瘤、肝癌、膀胱癌和肺癌的发病率。砷中毒会引起周围神经病变、心肌病和肾功能衰竭等症状。 但是抛开剂量谈毒性都是不合适的。作为治疗药物，病人以0.15mg/kg/天的剂量静脉注射As2O3时具有良好的耐受性。能够观察到轻微反应是白细胞增多、胃肠病症(例如恶心、呕吐、腹泻)、疲劳、发烧、头痛、咳嗽和呼吸困难等不良反应，并无3级以上严重的肝肾损伤。长期使用As2O3联合ATRA治疗APL也并不会发生继发性肿瘤。 但As2O3治疗APL会出现APL分化综合征(APLDS)和心电图(ECG)异常等严重不良反应[6]。APLDS又被称为“维甲酸综合征”，可在ATRA或As2O3缓解诱导治疗期间出现，症状包括发烧、呼吸困难、低血压、体重增加、急性肾功能衰竭和肺部浸润等。在As2O3治疗APL的关键临床试验中(PLRXAS01)，APLDS的发生率为25%(10例)，其中三名患者的APLDS较严重。但是，发生APLDS患者都达到了CR。同样，As2O3联用ATRA治疗APL的临床试验中，APLDS的发生率和严重程度与单用As2O3相似。另外，As2O3治疗APL可导致患者心电图异常，包括QT间期延长和完全房室传导阻滞。在PLRXAS01试验中，63%的患者观察到QT间期延长。在其他研究中As2O3也会导致其他心脏不良事件包括房性心律失常和心肌梗死。因此，在砷剂治疗前和治疗期间，应及时进行心电图和电解质监测。 As2O3在其他疾病的应用 As2O3除了被批准应用于治疗APL外，还有多项针对其他实体瘤和血液瘤的临床研究正在进行之中。 单用或联用其他药物如抗坏血酸、美法仑、地塞米松和硼替佐米治疗复发性难治性多发性骨髓瘤(MM)，临床研究已初步证明联用的有效性。As2O3联合沙利度胺和维甲酸治疗骨髓增生异常综合征(MDS)也显示出临床疗效。另外，As2O3联用低剂量阿糖胞苷治疗AML、联用干扰素α(IFNα)应用于人T细胞嗜淋巴细胞病毒I型(HTLV-I)相关的成体T细胞白血病淋巴瘤(ATL)的临床试验也在进行中。 As2O3治疗各种实体肿瘤，包括膀胱癌、胶质瘤、乳腺癌、肝癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、生殖细胞肿瘤、肺癌和黑色素瘤也在研究之中。据报道，单用As2O3在肝细胞癌(HCC)、黑色素瘤和肾细胞癌的临床效果有限，但是As2O3联用化疗药在骨肉瘤和尤文肉瘤中显示一定的治疗作用。 As2O3国内研发情况 到目前为止，用于治疗APL的三氧化二砷仅有注射液及冻干粉针剂等注射型被批准应用于临床，针对其他剂型如口服溶液和胶囊剂型的研究也在进行之中。另有复方三氧化二砷糊剂用于治疗牙髓失活。 直到2008年，国内才有国产化的As2O3注射液上市，给国内APL患者带来治疗的希望。国内注册的企业主要有北京双鹭和海南中化。另外有上海遥健医疗和济南川成医药以2.2类新药申请的口服液正在审评审批中。 图5：As2O3的国内注册企业(来源于药渡数据) 总 结 As2O3用于治疗APL虽为我国医药工作者首先发现，但由于历史原因，未及时申请专利申请，也未能早于国外企业将As2O3推向市场。不过，从此例中我们意识到，中国宝贵的中药资源中可能进一步改善人类健康的有效成分，或许还沉睡着、尚未开发。从传统药物中寻找全新化学结构的药物、发现已有天然产物的新用途值，这得我们后辈继续探索。 参考文献 [1]饶毅, 黎润红, 张大庆. 中药的科学研究丰碑[J]. 科技导报, 2015, 33(20):132-136. [2] N Engl J Med. 1998 Nov 5;339(19):1341-8. [3]Zhang T D , Chen G Q , Wang Z G , et al. Arsenic trioxide, a therapeutic agent for APL.[J]. Oncogene, 2001, 20(49):7146-7153. [4]Emadi A , Gore S D . Arsenic Trioxide – An Old Drug Rediscovered[J]. Blood reviews, 2010, 24(4-5):191-199. [5] Zhang X , Yan X , Zhou Z , et al. Arsenic Trioxide Controls the Fate of the PML-RAR alpha Oncoprotein by Directly Binding PML[J]. Science, 2010. [6] Soignet SL, Frankel SR, Douer D, et al. United States multicenter study of arsenic trioxide in relapsed acute promyelocytic leukemia. J Clin Oncol2001; 19:3852–60.

从上世纪80年代开始，紫杉醇(taxol, 图1)由于其优异的抗癌活性吸引了学术界和工业界的极大兴趣。最初，紫杉醇是从紫杉树中分离而来，但是由于紫杉树较为稀有，所以仅仅从紫杉树里分离提取并不能满足临床上的药用需求。 为了解决这个问题，化学家发展了两种方法：第一种是利用半合成法，即通过使用一种廉价易得的前体来合成紫杉醇，这样既能获得大量紫杉醇，同时也能避免对紫杉树的大量砍伐;另一种方法是利用合成生物学手段，即通过植物细胞发酵，能够以吨级规模直接制备紫杉醇。 紫杉醇作为一个明星分子，除了具有生物活性外，其结构也极具特色。首先，紫杉醇具有在天然产物中并不常见的6-8-6三环碳骨架;其次，紫杉醇高度官能团化，不同氧化态的官能团密集分布在四个环上。正是这些原因吸引了无数合成化学家对紫杉醇的全合成研究。迄今为止，Nicolaou、Holton、Wender、Danishefsky、Kuwajima及Mukaiyama等课题组相继报道了紫杉醇的全合成。 值得一提的是，有机化学领域的传奇人物Mukaiyama教授一生致力于发展简洁高效的有机新反应，许多经典反应(如烯醇硅醚参与的Aldol反应、氧化还原诱导的脱水反应、Mukaiyama水合反应、Mukaiyama氧化反应等)都由其开发。Mukaiyama教授唯一报道的关于复杂天然产物的合成就是紫杉醇的全合成。 另外一个故事就是Robert Holton教授通过紫杉醇的相关专利获得了巨额财富，通过向药物公司转让其紫杉醇半合成的专利，Holton教授及其工作单位佛罗里达州立大学获得了超过3.5亿美元的收入。虽然从上世纪90年代初开始，陆陆续续已经有30个课题组完成了紫杉醇相关天然产物的全合成，但是仍有许多合成化学家致力于发展更独特的合成路线。此外，紫杉醇和相关的紫杉烷类组成了一个包含450多种天然产物的大家族，这些结构复杂的化合物即是制药领域的宠儿，又是合成化学家的挑战。 图1. 紫杉醇。图片来源：J. Org. Chem. 提起美国斯克利普斯研究所(The Scripps Institute)的Phil S. Baran教授，大家都不陌生，毕竟他的大名在有机化学界可以说是如雷贯耳。除了发展一系列高效的新型有机反应外，Baran教授的主要研究兴趣还是围绕天然产物的全合成，迄今为止，其课题组已经完成了许多合成难度极高的天然产物，其中包含生物碱palau’amine及甾体化合物Vinigrol的首次全合成。此外，Baran教授也提出了一系列理念，比如“氧化还原经济性(redox economy)”和“两相法(two-phase synthesis)”合成天然产物(图2)。 今天，笔者带大家解读一下Baran教授课题组发表在Journal of Organic Chemistry上的观点文章，回顾性地分析了他们历时13年的紫杉醇合成之旅，总结讨论了用“两相法”全合成紫杉烷类的战术和战略。 “两相法”合成策略的灵感源于大自然中萜类天然产物的两相生物合成过程，在酶的参与下，可以分为关环阶段(cyclase phase)和氧化阶段(oxidase phase)。而在合成化学实验室中进行的两相法全合成，与生物合成过程相比最大的挑战在于不具备选择性和催化效率极高的酶工具。在化学“两相法”合成策略中，关环阶段主要是围绕天然产物骨架的构建，即各种碳碳键的构建;而氧化阶段是在关环阶段之后，通过利用氧化反应尤其是碳氢键的直接氧化，在天然产物骨架上引入合适的氧化态，从而得到目标天然产物。 从理论上来讲，该合成策略可以避免许多重复的氧化还原过程，使得合成步数大大减少。利用该策略，Baran教授课题组已经完成了ingenol、phorbol及thapsigargin的全合成，近期该名单上又加入了紫杉醇的名字(J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 10526–10533)。 图2. 基于两相逆合成逻辑的含氧萜烯合成。图片来源：J. Org. Chem. 事实上，紫杉醇的关环阶段在2012年就已经完成了(图3，Nat. Chem., 2012, 4, 21−25)。具体而言，从廉价的原料8和9出发，通过简单的官能团转化即可获得中间体10和11。利用丁基锂把烯基溴10转化为相应的烯基锂试剂后，在铜催化剂的作用下，烯基锂试剂可以与11发生1,6-不对称加成反应而生成12。随后，通过利用三甲基铝为甲基化试剂，在铜催化剂和手性配体的作用下，中间体12可以转化为14，后者在Lewis酸催化下，通过aldol缩合反应和氧化反应的串联过程与丙烯醛反应生成中间体16。在Lewis酸作用下，16中的双烯和亲双烯体可以发生分子内Diels-Alder反应生成中间体17，该反应也标志着关环阶段的完成。最后，将17中的羰基转化为相应的烯基三氟磺酸酯后，通过利用Negishi偶联反应将其转化为关键中间体6(taxadienone)。 图3. 紫杉醇环系骨架的构建。图片来源：Nat. Chem. 在完成了碳环骨架构建后，作者就开始了第二个过程，即紫杉醇相应氧化态的构建。该步骤最大的挑战就是选择性问题(包含位置选择性和化学选择性)，即氧化反应必须在指定的碳原子上发生，同时氧化反应需停留在特定阶段，比如有的位置需要停留在醇阶段而有的位置需要停留在羰基阶段。 除了选择性问题，不同碳原子被氧化的先后顺序对最终路线也会有决定性影响，这是因为一旦改变了分子中某个碳原子的氧化态后，整个分子的电荷分布就会发生变化，从而会改变后续氧化反应的选择性。所以，在保证选择性的同时，如何确定不同碳原子被氧化的先后顺序也是该阶段能否成功的关键。 因此，在着手紫杉醇的全合成前，作者先利用两相法合成了氧化程度较低的紫杉醇类似物taxuyunnanine D (J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 4909–4912)和taxabaccatin III(Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 8280-8284)。这是因为紫杉醇环系骨架含有20个碳原子，而其中8个碳原子和氧原子相连，在这样复杂的环境下通过碳氢键的氧化获得最终产物，其难度可想而知。在经过将近8年的探索后，作者终于找到了一条合适的氧化路线，在前期环系产物的基础上，通过碳氢键的氧化实现了紫杉醇的两相法全合成(图4，J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 10526-10533)。 正如前面所介绍的，利用简单的原料10-13，紫杉醇的环系骨架14就可以被高效地构建，后者在Cr(V)试剂16的作用下可以选择性地氧化烯丙位碳氢键而形成中间体15。随后，15在二溴化铜的作用下选择性地在C-5位进行溴化得到中间体17。由于中间体17中的双键一端已被氧化，因此在NBS及自由基引发剂的作用下，17中的双键另一侧烯丙位(C-10位)可以被溴化，并通过简单的亲核取代反应将该溴代中间体转化为TES保护的烯丙醇中间体18，后者在碱的作用下发生消除反应得到双烯酮中间体19。随后，通过甲基格式试剂对其中一个烯酮的羰基进行加成、用DIBAL对另一个烯酮的羰基进行还原以及用氘代氢化铝锂对羰基进行还原，并安装TBS保护基，将中间体19转化为20，后者在DMDO的作用下将双键氧化为环氧化物，同时将其中一个三级碳中心(C-1位)氧化为相应的醇21。接着，通过Ley氧化将21中的C-2位醇羟基氧化为羰基而得到中间体22。随后，在Na/i-PrOH的作用下将C-2位羰基又还原为醇23。需要指出的是，该氧化还原过程虽然没有改变碳原子的氧化态，但是醇的立体构型却发生了改变。被还原后的醇23随后在三光气的作用下转化为碳酸酯中间体24。接着，通过Lewis酸催化的环氧开环、碱促进的消除反应、醇保护以及DMDO氧化过程，24可以被转化为中间体27。对于中间体27的环氧基团，三价肽还原剂可以将其还原为开环的醇，在简单的保护(BOM)后而获得中间体28，后者通过Burgess消除反应便可以转化为端位烯烃中间体29。然后，将29中的C-5位羟基转化为相应的甲磺酸酯后，立即使用四氧化锇氧化剂进行双羟基化得到邻二醇30，后者在碱(DIPEA)的作用下转化为氧杂环丁烷，紧接着通过IBX氧化反应将C-10位的OTES直接氧化为中间体31。以31为原料，通过KOt-Bu/(PhSeO)2O将31中羰基的邻位(C-9位)氧化为羟基而生成中间体32，后者通过强碱诱导的氢转移过程将32中的羰基和羟基发生互变，通过进一步的Ac保护转化为中间体33。最后，通过脱保护和侧链安装步骤，成功地实现了紫杉醇的氧化阶段，这也标志着两相法合成紫杉醇的大功告成(图4)。 图4. 紫杉醇合成的氧化阶段。图片来源：J. Am. Chem. Soc. 总结 在这篇文章中，Baran课题组系统地总结了他们在两相法合成紫杉醇的氧化阶段所做的各种探索，特别是在此期间他们所尝试的各种碳氢键氧化方法对笔者颇具启发。虽然他们发展的方法对于紫杉醇本身的药物活性研究帮助并不大，但是他们从关环阶段到氧化阶段获得的各种具有不同氧化态的中间体却有可能具有重要的价值。由于从最低氧化态到最高氧化态的合成中会得到许多天然产物的类似物，如果天然产物具有生理活性，可以合理预测这些天然产物类似物也有可能具有一定程度的生理活性(尽管活性会低于天然产物)。 从这个角度来讲，与传统的天然产物合成策略“聚合法”(convergent route)仅能得到天然产物本身相比，利用“两相法”来合成天然产物就具有特殊的意义，对于紫杉烷家族以及其他萜烯家族天然产物的合成也有指导意义。

在有机合成中有这样一种现象，第一遍反应做成功了，很开心;然而放大的时候或再重复的时候，反应做不出来了或得到的结果完全不对了。这个时候很让人纠结了，在这里面既有客观原因，也有主观原因。今天，小编集合身边的例子，和大家一起探讨这个话题，希望对大家的工作有所帮助。 1-擅自改条件和操作 小试的溶剂体积和加料顺序已经固定，放大的时候擅自增加或降低反应体系浓度，减少或增加溶剂的用量，或改变加料顺序。这些原因都会导致反应产率的巨大波动，甚至直接导致反应重复不出来。 2-原料批次和纯度不同 放大使用的原料纯度明显低于小试的纯度，对有的反应，比如，酸胺缩合，反应纯度差一些，有时候不会影响反应。然而，对于金属催化的偶联反应或有机金属试剂参与的反应，如果原料纯度不够，很多时候反应产率会很低，甚至做不出来。比如，你要做丁基锂拔溴反应，溴代物里有很多醇或酯类残留，或者其它未知活性杂质，这些都会与金属试剂反应，直接导致反应失败。还有比如，你的小试原料是柱层析拿到的，而放大的原料是从水里析出来的，没有干燥或处理直接用，这也会导致反应失败。 3-购买的试剂容易变质 有的试剂很容易变质的，如果你的反应看起来肯定没问题，自己做的原料纯度也是过关的。那么，这个时候，你需要看看反应底物里面有没有容易变质的原料。比如，CDI(羰基二咪唑)，这个试剂就很容易变质。金属钯类催化剂，比如Pd(PPh3)4，新鲜的是亮黄色的固体，暴露在空气下，放置时间长了，颜色会变深。 4-环境温度的改变 以前在学校做过一个金属催化的双键不对称氢化还原反应，第一次做的时候是在八九月份，天气炎热，反应很好，产物的ee值高达99%。由于种种原因，在12月份，反应需要放大，反应的转化率很好，然而产物的ee值只有70%左右。各种找原因，原料纯度，催化剂质量等都考虑了，始终没有改善。最后，尝试升高温度到40度，产物的ee值顺利得到重现。 5-产物当垃圾扔了 小试拿到的量还不错，放大拿到的量很少。最后发现，在反应过程中析出大量固体，以为是杂质，结果把它直接滤掉了。因此，大家在实验后处理的时候，需要特别注意反应产生的固体，有的是副产物或盐;有的时候可能就是你的产物;或者你的产物包裹在里面了。 6-反应后处理的不同 对于下面这个反应(来源网络)，格氏试剂与腈反应制备酮的反应，反应结束后，当把反应体系加到冰水中时，得到的主要是所需要的酮产物。而反过来，把冰水加入到反应的体系中时，得到的却主要是副产物醇。因此，淬灭反应时，淬灭的顺序有时还是会关系到反应的成败的。有可能监测时有要的产物，而反应结束后处理完后，却没有产物了，悔之晚矣。 还有就是当你的产物显酸碱性的时候，要特别注意萃取后的水层的pH值变化，pH值调整的不合理，很有可能你的产物还在水里。 7-反应无温度监控 很多人觉得只有低温反应才需要插入温度计，其实很多室温反应也需要插入温度计。几十毫克的反应，很多时候放热量有限，然而当你的反应放大到克级甚至更多的时候，这个时候你很难预料到反应的放热情况。因此，这个时候，你最好在反应体系中插入温度计，实时监控反应体系的放热情况，不仅可以起到控制滴加速度的作用;还可以避免危险的发生。 8-试剂含水量不过关 在这里主要涉及溶剂如四氢呋喃和一些无机盐。虽然购买的时候声称是无水的，然而很多时候含水量太高，导致实验无法重复出来。大家特别需要注意。

有机反应有时候很玄，设想的反应历程与反应结果往往不一样，有时甚至命好发现一个副反应，而且那个副反应比原反应更有价值;然而大多数时候命并不好，要么副反应很杂，要么副反应不知道是啥。溶剂作为影响反应效果的重要因素之一，有时能决定一个反应的成败。因此，我们有必要对溶剂的反应性有一定的了解，别让溶剂破坏了我们的反应。即使无心发现溶剂参与的反应十分有意义，在了解溶剂的反应性后，也能对反应结果做出更好的解释。本期将为大家介绍丙酮参与的那些有机反应。 丙酮是最简单的饱和酮，是一种无色透明液体，易溶于水、甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷、氯仿、吡啶等有机溶剂。易燃、易挥发，化学性质较活泼，因此有机反应中以丙酮作溶剂较少，丙酮在实验室一般用作清洗溶剂。工业上生产丙酮一般为异丙苯法，异丙苯氧化可以同时获得苯酚和丙酮，这是工业上制备双酚A的重要原料。丙酮在工业上主要作为溶剂用于炸药、塑料、橡胶、纤维、染整、喷漆等行业中，也是合成烯酮、醋酐、碘仿、聚异戊二烯橡胶、甲基丙烯酸甲酯、氯仿、环氧树脂等化合物的重要原料。 01 丙酮反应性 究根追底，丙酮是酮类的一种，具有酮类化合物的通性。丙酮的反应性总体可以归结为两个方面：①亲核试剂对羰基的进攻;②羰基α位的反应(亲电+自由基)。 02 Aldol 缩合 羟醛缩合反应是构建C-C键最基本的方法之一，早在十九世纪四十年代就发现了Brønsted酸催化的Aldol 缩合反应。丙酮羰基α位C-H键具有一定的酸性，在酸碱催化下能以烯醇或烯醇负离子的形式进攻含羰基类的化合物，因此有羰基结构的底物一般不用丙酮作溶剂。 03 Claisen–Schmidt反应 Aldol缩合反应得到了醇，若羟基β碳上存在氢原子，则在酸碱作用下容易消去一分子水得到α,β不饱和酮化合物，这就是Claisen–Schmidt反应。 另外，在氧化剂存在下，伯醇也能和丙酮发生类似的反应。 04 Mannich 反应 Mannich 反应又称胺甲基化反应，是含有α氢的醛酮、甲醛和胺发生的三组分反应。 05 羰基α位卤代反应 羰基α位较活泼，可以和NBS、NCS、溴水等发生α卤代反应 除这些羰基α位的反应，亲核试剂对羰基的加成反应太多了，如胺会和丙酮生成亚胺等等，这里不再一一总结。 总结：由于丙酮即可与亲电试剂反应，也可与亲核试剂反应，故在有机反应中做溶剂不多，但某些反应如自由基反应(甚至丙酮可以扮演光敏剂的角色促进自由基引发过程)、周环反应使用丙酮作溶剂特别好。

(一) 有机溶剂之毒性篇 (注：毒性强烈次序◎>○>△) 对人体危害之途径 (1) 经由皮肤接触引起之危害 有机溶剂蒸气会刺激眼睛粘膜而使人流泪;与皮肤接触会溶解皮肤油脂而渗入组织，干扰生理机能、脱水;且因皮肤干裂而感染污物及细菌。表皮肤角质溶解引起表皮角质化，刺激表皮引起红肿及气泡部份。溶剂渗入人体内破坏血球及骨髓等。 (2) 经由呼吸器官引起之危害 有机溶剂蒸气经由呼吸器官吸入人体后，人往往会产生麻醉作用。蒸气吸入后大部份经企管而达肺部，然后经血液或淋巴液传送至其他器官，造成不同程度之中毒现象。因人体肺泡面积为体表面积数十倍以上，且血液循环扩散速率甚快，常会对呼吸道、神经系统、肺、肾、血液及造血系统产生重大毒害，固有机溶剂经由呼吸器官引起之中毒现象，最受人重视。 (3) 经由消化器官引起之危害 有机溶剂经由消化企管主要引起之原因，为在污染溶剂蒸气场所进食、抽烟或手指沾口等，其引起之危害，首先受害为口腔，进入食道及胃肠，引起恶心、呕吐现象，然后在由消化系统，危害到其他器官。 对人体危害之生理作用 有机溶剂中毒之一般症状为头痛、疲怠、食欲不振、头昏等。高浓度之急性中毒抑制中枢神经系统，使人丧失意识，而产生麻醉现象，初期引起兴奋、昏睡、头痛、目眩、疲怠赶、食欲不振、意识消失等;低浓度蒸气引起之慢性中毒则影响血小板、红血球等造血系统，鼻孔、齿龈及皮下组织出血，造成人体贫血现象。 一般有机溶剂对人体危害生理之影响有下列几种： (1) 对神经系统破坏 因抑制神经系统的传导冲动功能，产生麻醉，神经系统障碍或引起神经炎等。如二硫化碳引起的神经炎;甲醇中毒影响视神经等。此类溶剂尚有酒精、苯、氯化乙醇、二氯乙烷、汽油、甲酸戊酯、醋酸戊酯、二甲苯、三氯乙烯、丁醇、松节油、煤油、丙酮、酚、三氯甲烷、异丙苯等。 (2)对肝脏机能损伤 因损伤肝脏机能，引起恶心、呕吐、发烧、黄疸炎及中毒性肝炎;一般氯化烃类均会引起肝脏中毒现象。此类溶剂有四氯化碳、氯仿、三氯乙烯、四氯乙烷、苯及其衍生物等。 (3)对肾脏机能破坏 肾脏为毒物排泄器官，故最易中毒，且因血氧量减少，亦足以使肾脏受害，发生肾炎及肾病。此类溶剂包括烃类之卤化物、苯及其衍生物、二元醇及其单醚类、四氯化碳、乙醇等。 (4)对造血系统破坏 因破坏骨髓造成贫血现象。此类溶剂包括苯及其衍生物如甲苯、氯化苯、二元醇等。 (5)对粘膜及皮肤刺激 因刺激粘膜，使鼻粘膜出血，喉头发炎，嗅觉丧失或因皮肤敏感产生红肿、发痒、红斑及坏疽病等。此类溶剂包括氯仿、三氯甲烷、醚、苯、醋酸甲酯、煤油、丙酮、甲醇、石油、氯酚、二氯乙烯、四氯化碳等。 (二) 有机溶剂之特性篇

引言 高血压，即动脉血压持续偏高，是最常见的慢性疾病之一，也是心脑血管疾病最主要的危险因素。根据世界卫生组织2019年的数据显示，全球估计共有数十亿人患有高血压，其中绝大多数患者生活在低收入和中等收入国家，更为严峻的是尽管高血压是全球人类早逝的一个主要原因，但只有不到五分之一高血压患者的问题能得到控制。[1] 图 1 卫生专业人员测量血压是高血压疾病诊断的最简单方 由于大多数高血压患者身体并无警示信号或症状，高血压也常被称为“沉默的杀手”，然而国内外实践均证实：高血压是可以预防和控制的疾病。秉持“预防为主，防治结合”的方针，通过生活习惯的改变和抗高血压药物的介入，高血压通常可以得到有效控制。临床上用于控制血压和治疗高血压的药物统称为降压药(抗高血压药)。在种类繁多的降压药中，卡托普利(Captopril)是一种血管紧张素转化酶抑制剂(ACE inhibitor，ACEI)，被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。作为第一种ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是药物治疗上的一个突破。 蛇毒中的“降压”分子 卡托普利1975年由美国施贵宝公司(现百时美施贵宝公司)的研究人员开发并于次年2月申请专利保护，它也是最早通过基于结构的药物设计(structure-based drug design)这一革命性理念而开发的药物之一。更有意思的是，卡托普利实际是基于美洲洞蛇毒液中的某种多肽末端结构的“构效关系”开发而来。 故事要从1939年讲起，当时巴西药理学家Maurício Rocha e Silva正在对与毒蛇咬伤相关的循环休克以及酶进行研究，1948年他与同事对注射美洲洞蛇毒液后的实验动物的血浆成分进行研究，这种毒液经常被巴西土著部落涂在箭头上用来增强武器杀伤力。在这些实验动物血浆中，研究人员发现了一种全新的多肽并根据希腊语将其命名为“bradykinin”，即血管舒缓激肽(缓激肽)。进一步研究还发现，缓激肽通过引起血管扩张进而导致血压降低。几年后，巴西另一位药理学家Sérgio Ferreira发现了蛇毒中另一种可以更长时间和更大程度上引起血管扩张和血压降低的分子，他将其命名为缓激肽增强因子(bradykinin potentiating factor，BPF)，这也为研发新型治疗高血压的药物提供了新思路。 图2 缓激肽的结构及其发现者Maurício Rocha e Silva 血压调节机制的发现 时间一晃来到了1967年，英国皇家外科学院的研究人员Kevin K. F. Ng发现人体血液中存在两种分子似乎发挥着控制血压的作用。当肾脏感测到血压降低时，特定的细胞开始释放一种被称为肾素(renin)的物质，它再通过一系列生理过程产生另外两种分别被称为血管紧张素I和血管紧张素II的分子，前者基本没有生物学活性，只有经某种特殊的酶转化形成血管紧张素II后才能发挥作用。血管紧张素II具有高效的收缩血管作用，从而使血压升高;此外，血管紧张素II还能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，醛固酮能促进肾脏对水和钠离子的再吸收，继而增加体液容量，升高血压。后来，这种调节机制被称作“肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)”。 图3 肾素-血管紧张素-醛固酮系统示意图 更有意思的是，英国和巴西的研究人员后来合作发现：血管紧张素I转化为血管紧张素II这一过程与缓激肽的失活是由相同的酶介导的。这意味着如果能够确定该种酶的种类并对其活性进行抑制即可减少血管紧张素I转化为血管紧张素II，同时抑制缓激肽降解，从而实现舒张血管、降低血压的作用。人类对这种名为血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)作用机制的揭示成为高血压治疗的重要突破。 卡托普利的艰难研发 血管紧张素转化酶作用的揭示为一类名为血管紧张素转化酶抑制剂(ACE inhibitor，ACEI)药物的开发提供可能。作为第一种ACEI类药物，卡托普利的研发过程还是得从蛇毒讲起。前文已经提到，巴西药理学家Sérgio Ferreira曾发现蛇毒中存在一种缓激肽增强因子BPF，它通过抑制缓激肽降解酶来增强缓激肽的作用，当BPF作用于血管紧张素转化酶ACE后表现出有效的抑制作用。而蛇毒中这种神秘的BPF被Ferreira等人证实其实是一种由九种氨基酸组成的九肽化合物——替普罗肽(Teprotide)，它具有较长的半衰期和优秀的降压效果。然而，这种多肽化合物价格极其昂贵并且不能通过口服的方式给药，因此研究人员不得不尝试对其结构进行修饰和改造。 图4 替普罗肽(Teprotide)的化学结构 显然，这项艰巨且复杂的工作不能仅仅依靠部分科研人员的努力，还需要大型制药公司进行庞大人力和物力的投入。彼时，另一位因研究降压药物而颇具知名度的科学家John R. Vane成为推进这项工作的关键人物。Vane除了英国皇家外科学院药理学教授身份外，他还是 美国施贵宝公司(现百时美施贵宝公司)的顾问，正是Vane基于ACE能够调节血压的理论说服了施贵宝公司的研究人员，施贵宝公司开始涉足心血管药物的研发。尽管如此，基于替普罗肽的新型降压药物研发依然困难重重，研究人员合成数千种化合物但无一例外都没能表现出预期的结果。山穷水尽之时， 施贵宝公司三名研究员Miguel Ondetti、Bernard Rubin 和David Cushman重点关注了替普罗肽各个结构片段的作用并由此发现真正发挥作用的结构是末端的脯氨酸(proline)部分(图4红色虚框部分)，其余庞大的部分都是为了更好与ACE酶进行结合。于是问题似乎明朗起来：只需要保留末端脯氨酸部分，对左侧侧链部分进行适当改变即可获得预期的结果。然而，选择何种结构作为侧链再次困扰了研究人员。 图5 John R. Vane后来因“发现前列腺素及其相关的生物活性物质”荣获1982年诺贝尔生理学或医学奖(图片来源于www.nobelprize.org) 既然替普罗肽复杂的侧链结构是为了与ACE更好地结合，研究人员自然想到需要从ACE自身结构出发，然而遗憾的是当时人们对ACE的结构一无所知(直到2003年ACE的结构才被解析)仅仅发现它与一种已知结构的名为羧肽酶A(Carboxypeptidase A)的生化机理相似。恰好那时某篇文献中报道L-苄基琥珀酸(L-benzyl succinic acid)可与羧肽酶A紧密结合并且抑制其酶活性。受此启发，研究人员需要设计一种兼具L-苄基琥珀酸结合能力和脯氨酸抑制ACE活性能力的化合物。他们首先想到了琥珀酰基-L-脯氨酸(Succinyl-L-proline)，虽然该化合物具有一定的ACE抑制能力但还不足以用作药物，将其进一步衍生为巯基时活性得到了数千倍的提升，随后研究人员又对侧链的长度、取代基以及手性异构体进行了细致的优化并最终确定1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸具有最佳的药理活性。 图6 卡托普利开发过程中代表性的活性化合物 ACEI药物的后起之秀 筛选出卡托普利的结构后，它又历经坎坷的临床试验最终在1981年6月获得美国食品药品监督管理局(FDA)认证获得上市许可，随后的几年中卡托普利一直保持较高的销量，1992年时的销售额一度超过16亿美元。作为第一种ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是药物治疗上的一个突破，但它还是存在着不可忽视的副作用，特别是造成咳嗽、皮疹和味觉紊乱等。此时，基于卡托普利结构开发的新型ACEI药物应运而生，例如依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)和雷米普利(ramipril)等，这些新型药物凭借更好的疗效和更低的副作用很快取代了卡托普利的主导地位，成为ACEI类药物的后起之秀，时至今日依然是降压的一线药物。 图7 代表性的新型ACEI类药物 结束语 卡托普利为治疗高血压开辟了新的途径，它的成功不仅证明了ACE概念的正确性，也是基于结构的药物设计(structure-based drug design)的典范，并为后来ACEI药物的研发提供蓝本。事实上，药物设计是一门技术含量超高的学科，不仅需要研究人员深厚的专业知识背景，还需要多学科的交叉融合才能将想法变为现实药物。近年来，随着多学科和交叉学科的迅猛发展，特别是计算机技术的突飞猛进，计算机辅助药物设计(Computer-Aided Drug Design，CADD)方法在药物研发中不断崭露头角，为新型药物的研发注入新的活力，未来定会在药物研发过程中大放异彩，也会有更多类似于卡托普利的药物诞生。 参考资料 [1] 世界卫生组织：高血压的实况报道 https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hypertension [2] Ghosh, Arun K., and Sandra Gemma. “Angiotensin‐Converting Enzyme Inhibitors for the Treatment of Hypertension: Design and Discovery of Captopril.” Structure‐Based Design of Drugs and Other Bioactive Molecules: Tools and Strategies (2014):217236.DOI: 10.1002/9783527665211.ch10 [3] Bryan, Jenny. “From snake venom to ACE inhibitor–The discovery and rise of captopril.” Pharmaceutical Journal 282 (2009): 455. [4] Opie, Lionel H., and Helmut Kowolik. “The discovery of captopril: from large animals to small molecules.” Cardiovascular Research 30 (1995): 18-25. DOI: 10.1016/S0008-6363(95)00006-2 [5] 维基百科： https://en.wikipedia.org/wiki/Captopril

醇、酮绿色连续合成工艺开发 新戊二醇非均相催化合成技术： 间歇过程改为连续过程中的关键问题： 合适反应器形式的选择 高效催化剂的开发 加氢反应器的内构件性能 1、反应热计算 (1)反应热是工艺设计中最基础的数据，决定着工艺装置的工艺流程、装置热平衡和反应器结构等;(2)加氢过程通常是强放热反应;(3)加氢过程的反应热与原料组成及分子结构有关系。 2、反应热的求取 (1)通过实验装置的热平衡求取; (2)用生成热求取： Q反=生成物的生成热-反应物的生成热 (3)用燃烧热求取： Q反=反应物的燃烧热-生成物的燃烧热 (4)根据原料及产物的族组成求取： 原理：反应热与和发生反应的化学键的数目及键能有关，可根据原料和生成物的物质的量来计算反应热。实际生产中，可根据经验数据估算反应热! 3、热平衡计算 (1)加氢装置的热平衡就是确定装置的冷氢量;(2)装置操作平稳时，加氢装置的反应热负荷有下列关系：反应热=原料升温热+循环升温热+冷氢升温热+反应器热损失 4、反应热的移除 (1)工业加氢反应器通常为绝热反应器，过多的放热会引起反应器内显著的温升;(2)反应热的移除是通过在催化剂床层间注冷介质实现的(也导致反应器内温度分布不均匀)或加入稀释溶剂;(3)对于热效应不大的加氢装置，温升不明显，可以不用注冷介质。 5、热平衡计算 (1)加氢装置的热平衡就是确定装置的冷氢量; (2)装置操作平稳时， 加氢装置的反应热负荷有下列 关系： 反应热=原料升温热+循环升温热+冷氢升温热+反应器热损失 6、(1)入口扩散器：气相流对液相流雾化程度越高，不仅扩散性大，雾滴漂浮性也越好，有利于提高喷洒均匀性;(2)气液顶(再)分配盘板：气相流对液相流雾化程度越高，不仅扩散性大，雾滴漂浮性也越好，有利于提高喷洒均匀性，有利于提高气液两相流在催化剂床层内的分布均匀性和新氢在液滴内部溶解度，避免局部出现的热点(高于420C)，即降低催化剂床层径向温差，减轻因局部缺氢所造成的有害反应发生;(3)催化剂支撑盘板：承受压力降大，阻力小;(4)冷氢环管：喷射均匀性高，预混合性能好，结构尺寸小;(5)冷氢箱：气相流对液相流雾化程度越高，不仅扩散性大，雾滴漂浮性也越好，有利于提高喷洒均匀性和气液两相流分布分布均匀性;(6)出口收集器：尺寸小、通透率高、阻力小。 高效溢流-喷射管组合型气液分配器： 反应器工艺参数： 碳酸二甲酯及其衍生物绿色合成技术 1、研究背景 2、合成路线 3、碳酸酯生产技术现状 4、酯交换法生产DMC存在的不足 以上缺点主要由醇钠催化剂强制失活引起。 5、技术现状解决环保问题 (1)将反应与精馏耦合为一体，反应与精馏同时进行，反应转化率高，分离效率高; (2)反应在远离平衡态进行，液体多次与催化剂接触，催化剂利用率提高1倍以上，节省催化剂; (3)采用传统塔结构设计， 催化剂与塔板同时装卸，安装、检修方便; (4)无论新建，还是技术改造，可节省投资30%以上。

有的皮蛋里会有艺术品版的“松枝”图案，所以又被称为“松花蛋”。 在民间，有的买家宣称这说明是用“松枝烧出来的灰”制作的，似乎就要“正宗”“高档一些”。 “使用松枝烧成的灰来制作皮蛋，就会出现松花”，这是一种“吃啥补啥”的牵强附会。松枝烧成了灰，就只剩下了矿物质——跟别的草木烧成的灰，最多是这种矿物质多点那种矿物质少点的差别，不会因此再形成“松枝”的形状。如果这种臆想是真的，那么用银杏枝叶的灰，岂不是会出现扇子的花纹? 而网上广为流传的一种说法就能让人“不明觉厉”了。随手搜一下，很多解释松花的文章都会用这么一段话： 【蛋白的主要化学成分是一种蛋白质。禽蛋放置的时间一长,蛋白中的部分蛋白质会分解成氨基酸.氨基酸知道吗?他的化学结构有一个碱性的氨基-NH2和一个酸性的羧基-COOH，因此它既能跟酸性物质作用又能跟碱性物质作用。所以人们在制造松花蛋设计,特意在泥巴里加入了一些碱性的物质,如石灰、碳酸钾、碳酸钠等。它们会穿过蛋壳上的细孔，与氨基酸化合，生成氨基酸盐。这些氨基酸盐不溶于蛋白，于是就以一定几何形状结晶出来，就形成了漂亮的松花。】 这个说法充满了科学名词，其理论似乎也说得过去。不过细究起来也还是颇有可疑之处：那些碳酸钾、碳酸钠跟石灰混合之后，钙以碳酸钙的形态存在而难以进到蛋壳之内，而进去的钠和钾形成的盐类几乎都是易容的，所谓形成的“氨基酸盐不溶于蛋白”，大概也还是没有事实依据的“强行解释”。 那么，那些松花到底是如何形成的呢? 四川工业学院的马力教授及其合作者对这个问题进行了深入的研究，令人信服地阐明了这个问题。 首先，他们用电子显微镜观察到，这些松花是非金属纤维结晶，大多长在皮蛋凝胶的表层，其次是底层，而很少有分布于凝胶的中间。 其次，他们把分离出来的松花用盐酸溶解，用火焰离子测定仪分析，发现镁离子占松花晶体的40.3%，而其他的离子含量非常低，比如排第二的钙离子含量只有0.15%，第三的铜离子只有0.08%。因为镁离子主要存在于蛋壳和蛋黄之中，它们跟渗进来的碱反应生成氢氧化镁，也就存在于蛋白凝胶的表层和低层。这两点信息，得到了互相的印证。 那么，与镁离子反应生成的“松花”成分，是不是确实是氢氧化镁呢? 作者把分离出来的松花和纯的氢氧化镁在500 °C下加热3小时充分脱水，二者的失水率几乎相同，也就印证了松花主要就是氢氧化镁的推断。 很多读者会可能会问：那这些氢氧化镁能吃吗?对健康有害吗? 氢氧化镁在水中的溶解度很低，所以对没有什么刺激性。吃到胃里，因为胃液的强酸性，氢氧化镁会被中和，成为可溶性的镁离子。镁离子能够被人体吸收进入血液。镁是人体必需的矿物质，是多种酶的激活剂。人体需要它来调节细胞内钾、钠分布，维持骨骼生长和神经肌肉兴奋性等。 所以呢，松花蛋里松花，可看、可吃。