都说“头孢配酒，一吃就走”，但经常有人不当回事。头孢配酒，会引发一系列医学上称为双硫仑样反应的极度不适，进而危及生命。 什么是双硫仑样反应? 双硫仑是一种曾经的戒酒药物，服用后即使饮用少量的酒，身体也会产生严重不适，以达到戒酒的目的。 正常情况下饮酒，酒精进入体内，首先在肝细胞内经“乙醇脱氢酶”的作用氧化为“乙醛”，乙醛再在“乙醛脱氢酶”的作用下氧化为“乙酸”，进而代谢为二氧化碳和水排出体外，但如果在饮酒前后或期间服用头孢哌酮等含有N-甲基硫代四唑等基团的药物后，体内乙醛脱氢酶活性被抑制，乙醛无法降解，蓄积在体内。 抗生素，尤其是头孢类、甲硝唑类，会引起乙醛在体内蓄积，而乙醛有毒性，如果蓄积在体内，就会表现出轻重不同的症状。 简单来说，双硫仑样反应就是头孢类药物和酒精在体内共同作用，中断了人体酒精代谢过程，从而导致体内“乙醛蓄积”，出现中毒反应。 双硫仑样反应的主要表现： 从面部潮红开始，继而出现头颈部血管舒张，并可出现搏动性头痛;随后会出现恶心、呕吐、出汗、口干、胸痛、心动过速、血压下降、呼吸困难，并可出现意识模糊;更严重的反应包括呼吸抑制、心律失常、心肌梗死、急性心力衰竭、惊厥和猝死。 哪些药物会引起双硫仑样反应? 头孢菌素类：头孢菌素类药物中的头孢哌酮、头孢哌酮舒巴坦、头孢曲松、头孢唑啉(先锋Ⅴ号)、头孢拉啶(先锋Ⅵ号)、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢氨苄、头孢克洛等。 其中以头孢哌酮致双硫仑样反应的报告最多、最敏感，原因是头孢哌酮含有经典的甲硫四氮唑基团，结构如下图所示。 头孢曲松虽然不具有甲硫四氮唑基团，但有甲硫三嗪基团也可引起此类反应，另有头孢他啶致双硫仑样反应的报道，故头孢曲松、头孢他啶也归为可引起双硫仑样反应的药物。 硝基咪唑类：如甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、塞克硝唑。硝基呋喃类：呋喃妥因、呋喃唑酮。口服降血糖药：格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特。其他：氯霉素、酮康唑、异烟肼、磺胺类等。 服用头孢后多久不能饮酒? 双硫仑样反应的机制是：药物通过抑制乙醛脱氢酶，造成乙醛代谢受阻，使血液中乙醛浓度升高。 因此，一般用药后，多久不能饮酒? 一要考虑药物对乙醛脱氢酶的抑制强度; 二要考虑药物的消除半衰期; 三要考虑乙醛脱氢酶被抑制后的恢复时间; 四要考虑患者的个体差异。 以头孢曲松为例，成人的清除半衰期约为8小时，约48小时后(经过6个半衰期)从体内基本消除;乙醛脱氢酶被抑制后常需4~5天后才能恢复，因此停用头孢曲松后，至少1周后才可饮酒。 75岁以上的老年人，头孢曲松平均清除半衰期通常为年轻人的2~3倍。因此，停用头孢曲松后，至少2周后才可饮酒。 服用头孢后，至少1周内不能饮酒和使用含酒精的食物或药物，1-2周后饮酒才较为安全。 饮酒后多久不能服用头孢? 主要考虑乙醇和乙醛在体内的代谢时间。 不同个体之间的乙醇药代动力学参数存在较大差异，乙醇的达峰时间为0.8~2.0小时，消除半衰期为0.5~2.6小时。也就是说，约3~15.6小时(经过6个半衰期)后体内乙醇才能基本消除。 乙醛，作为乙醇的代谢产物，一是经肺直接呼出，二是进入尿液排出，三是与组织蛋白质、细胞DNA反应形成加合物而贮存在体内，四是在肝脏和红细胞中的乙醛脱氢酶的催化下生成乙酸。体内的残留时间比乙醇要长，一般需要2-3天才能从体内清除。 饮酒后，至少3天内避免服用可引起双硫仑样反应药物。 参考文献： 【1】刘雅红, 张立军, 王永超. 头孢菌素类药物各种不良反应表现及预防措施的探讨分析[J]. 中国实用医药, 2019, 14(12):105-107. 【2】罗勤. 服药期间勿喝酒 警惕双硫仑样反应[J]. 家庭医学(下半月), 2018(1):58-59.

坦西莫司(Temsirolimus，商品名：Torisel®)由原惠氏制药公司研发，于2007年5月由美国FDA批准上市，用于治疗肾细胞癌。该药是第一款作用于mTOR的抗肿瘤药物。肾细胞癌是一种常见的癌症，约占所有癌症的2-3%，并且晚期肾细胞癌的5年生存率只有5-10%。 坦西莫司作用的靶点mTOR蛋白是极其重要的一类蛋白，是哺乳动物代谢调节的中枢，参与多种细胞与组织的生理活动，在细胞生长、分化、转移和存活中有极其重要的地位，是肿瘤治疗中的一个热门靶标。 图1. 坦西莫司的化学结构式 坦西莫司是以雷帕霉素为原料，经过半合成得到化合物。雷帕霉素是从一种土壤细菌中分离出来的天然产物，由于该药具有免疫抑制作用而被美国FDA批准上市。其作用机制比较独特，雷帕霉素的红色部分结构与下图中蓝色的FKBP、蓝色部分结构与绿色的mTOR形成复合物。 而mTOR通过活化p70S6K1 和4EBP1蛋白调节细胞的分化，而将其抑制后，细胞分裂将停止在G1与S期。这说明雷帕霉素及其类似物具有抗肿瘤的潜在活性，基于此机理，雷帕霉素之后用于抗肿瘤研究，得到一系列衍生物并测试它们的抗肿瘤活性。 图2. 雷帕霉素化与FKBP、mTOR作用示意图 从上图可以看出，雷帕霉素的结构很复杂，在形成的大环中具有31个原子，有15个手性中心，且所有的烯基是全反式结构，考虑到这些因素，研究人员认为难以进行全合成或合成效率太低而不经济。所以在合成雷帕霉素类似物时应用的方法是半合成法。主要包括对羟基、多烯基、哌啶酯基进行修饰，或者应用扩环反应使大环增大。 研究人员对雷帕霉素的三烯基进行修饰，利用路易斯酸(SnCl4, BF3–OEt2等作为催化剂)完成氢化反应。但是在这些反应中，反应的位点没有专一性，得到的是多种烯烃与烷烃的混合物。之后将各类化合物分开后，比较各个化合物的活性，最终得出仍是雷帕霉素的活性最好，它们的活性比为雷帕霉素>二烯>烯烃>烷烃。 图3. 对雷帕霉素三烯基进行修饰的产物 雷帕霉素在人体代谢之后发生开环反应，24位的氧与其连接的羰基发生水解，产生secorapamycins，由于secorapamycin几乎无活性，所以为了减少雷帕霉素在体内的消除，研究人员进行了多种设计，比如将27位的羰基转化成肟或腙、或者还原为羟基，在22位上的H置换为空间位阻更大的基团，与空间结构来减少雷帕霉素的代谢。但形成肟之后， 化合物的毒性势必增加，这也不是一个理想的选择。 图4. Secorapamycins的化学结构式 图5. 对雷帕霉素进行修饰减少其在体内的代谢 同时，研究人员考虑，如果只secorapamycins修饰能否得到理想的化合物，所以，他们还进行了对雷帕霉素进行开环、扩环反应，首先用NaOH将雷帕霉素的环打开，得到secorapamycin，利用WSC偶联反应，使24位或25位的碳链延长或使环变得更大，但是经过活性测试，这类化合物并没有显著的活性。 图6. 对雷帕霉素进行开环、扩环反应 从构效关系可知，修饰42位上的羟基可以使化合物的性质发生改变，可以增加药物的活性。一般而言，大多与42位羟基反应形成酯基、磺酸基、酰胺基之后活性较好。由于在31位上也有一个羟基，在反应的时候势必也会使31位的羟基发生反应，而得到二者的混合物，最终只能用色谱方法将它们分离开，而目前仍没有对42位的专一的反应。 在之前经历大量的失败与活性测试之后，得出两个化合物WAY-129327 和WAY-130779活性较好，它们是对42位羟基进行修饰，进而增加化合物的活性与稳定性。在最终的体内测试后，结果表明WAY-130779在溶解度、稳定性和结晶性更佳，更适合临床试验中注射使用。 图7. 42位羟基修饰后的两个候选化合物 WAY-130779在III临床试验中，招募626位未经过任何治疗的晚期肾细胞癌患者，进行试验的主要目的是对使用WAY-130779与使用IFNα的患者进行比较，在总生存率(OS)、无进展生存率(PFS)、客观缓解率(ORR)与药物安全性等问题上进行研究。结果显示，单独使用25 mg WAY-130779的患者的OS与PFS比单独使用IFNα的患者有显著提高。WAY-130779也就是坦西莫司(Temsirolimus，商品名：Torisel®)最终被美国FDA批准上市。 坦西莫司与雷帕霉素作用机制类似，都是与FKBP、mTOR结合形成复合物。而人们对于mTOR的兴趣不止局限于抗肿瘤，如今，温饱思长寿，长生不老是人们狂热追求的梦想，作为保守靶点的mTOR，有着使人们长寿的“密码”，而作为其抑制剂的坦西莫司，基于人们对其十分了解，也作为抗衰老药物作为研究重点，也许若干年后，坦西莫司会焕发更强的生命力。 参考资料： 1、Temsirolimus, an Inhibitor of Mammalian Target of Rapamycin. 2、Degradation of rapamycin and its ring-opened isomer: role of base catalysis. 3、Unleashing the Power of Semi-Synthesis:The Discovery of Torisel®. 4、Selective anti-cancer agents asanti-aging drugs.

化学之所以被称为“中心科学”，是因为它是众多学科的源头和基础。现代化学的创立和缔造，靠着多代人的筚路蓝缕和前仆后继。他们探究物质的终极特性，捕捉元素的纯净形态，合成自然界不存在的东西。当试管、烧杯中亿万条化学键转移重组，浩荡的新分子脱颖而出，时常伴随着爆炸、燃烧、腐蚀和剧毒。化学家的职业特征之一，也许就是离危险很近。 戴维的“备用性命” 英国皇家学会第23任主席戴维爵士是近代化学重要的奠基人。1807年，他使用伏打电池对熔融状态的氢氧化钾和氢氧化钠进行电离，第一次得到纯净的金属钾和钠，次年接连发现了钙、锶、镁、钡，宣告了“电化学”的诞生。化学界曾把电解获得的金属通称为“戴维金属”。戴维最早确定氯是一种元素，打破了拉瓦锡提出的所有酸都含有氧的错误概念。戴维的一生成就，得益于对化学实验的不厌其详和不避艰险。 戴维的出生地——英国康沃尔郡彭赞斯城立有他的雕像 21岁时，戴维为测试各种气体属性，曾大量吸入一氧化碳导致严重中毒，多亏及时抢救才起死回生。朋友们调侃说他就像“有两三条备用的性命”。戴维还多次吸入由普利斯特里1772年合成的一氧化二氮而陷入昏迷，自此发现了最早的“麻醉剂”，并引发了上流社会吞吐“笑气”寻欢作乐的时尚。1812年秋，戴维得到安培传来的消息，化学家杜龙发现新的合成物三氯化氮并因发生爆炸而失去1只眼睛和3个指头。戴维毫无畏惧，立即着手重复杜龙的实验，他成功制取了三氯化氮并测定出这种黄色挥发性油状液体的属性。他也没有逃脱爆炸的厄运，导致眼睛严重灼伤并一度失明。对于这次事故，后人在痛惜之余也感到几分庆幸，因为戴维受伤后需要助手，法拉第才有机会当上了皇家学会实验室的“临时工”，从此走进了科学的殿堂。 当蒸汽机向煤矿深处挖进，亿万年积存的甲烷便“破煤而出”，接连不断的矿难成为最恐怖的社会新闻。1812年5月25日，盖茨黑德煤矿瓦斯爆炸造成92名矿工死亡，新成立的煤矿安全委员会正式具函英国皇家学会，点名恳请戴维出来应对危局，这也是工业界最早对科学界求援。 戴维发明的矿工用安全灯 戴维立即深入到最危险的矿井考察，并将6瓶瓦斯标本带回实验室，很快研制出著名的“戴维灯”——用细密的金属丝网罩住灯芯，将火焰变成“笼中的金丝雀”，让界面温度散发到瓦斯的燃点以下又不影响空气流通。1815年10月，安全灯在北英格兰煤矿正式使用，戴维亲自陪同煤矿工程师巴德尔到掌子面“以身试灯”，他确信“提灯的人应该走在前面”。安全灯挽救了无数矿工生命，也极大促进了煤炭生产。戴维因此获得1817年拉姆福德奖。 1829年5月29日，戴维去世，年仅50岁。没人知道究竟哪次化学实验成为“压倒骆驼的最后一根稻草”，但日积月累的毒物浸染，无疑是他死于盛年的重要原因。 舍勒的“家常便饭” 化学教科书上关于许多物质“无嗅、无味”等描述，都是化学家们用感官去体验和认知的。 舍勒不愧为近代化学的著名先行者。这位瑞典药剂师率先从矿石中发现氧、钼、钨、锰、氯等元素，从自然物中提取酒石酸、草酸、尿酸、乳酸、柠檬酸、氢氟酸、氢氰酸、亚砷酸等一大批有机和无机酸，并对氯化氢、一氧化碳、二氧化碳、二氧化氮等多种气体有深入的研究。他实现了磷的规模化生产，带来瑞典火柴工业的世界领先地位。舍勒做过上千次化学实验，在极其原始的条件下，他习惯了用舌头和鼻子充当最便当的“检测仪器”。 舍勒 拿破仑之死，被归因于流放圣赫勒拿岛时壁纸颜料“舍勒绿”(亚砷酸氢铜)霉变而引起的砷中毒，而砷、汞、铅却是舍勒的“家常便饭”，他品尝和嗅闻过无数有害物质。1785年秋后，健康的“欠债”开始总清算，他的皮肤发生病变，肾脏迅速衰竭，医生的结论是汞中毒。1786年5月21日，舍勒最终病逝，时年43岁，结婚仅2天。阿西莫夫说舍勒是“最背运的化学家”，他的诸多成果因发表延误和身份低微而记入了别人的功劳簿。但舍勒沉迷实验，淡泊名利，成为科学精神的楷模，“舍勒尝百毒”的故事也不胫而走，留给后人久远的遐思和追念。 本生的“赴汤蹈火” 大凡在高中上过化学实验课的人都熟悉“本生灯”。比起那些火焰明亮而温度不高的煤气灯，“本生灯”预先将煤气和空气按比例充分混合并完全燃烧，产生没有光彩却达到2000℃高温的“纯净火焰”，这也许最能体现它的发明者——德国化学家本生的性格和人品。 本生电池则用碳棒取代格鲁夫电池中的铂作为阴极，成为廉价高效的通用电源，带来电镀业和镁光灯的问世。本生用电解法成功制备出足量的钠、钙、镁、铝、锰、钡、锂、氯，让这些元素从实验走向实用。本生最具里程碑意义的贡献，是和基尔霍夫一起发明了分光仪，让每种元素独特的谱线成为其“身份证”;19世纪60年代先后发现了铯和铷，带来了新一轮元素大发现和星际化学的创立。很少有人像本生那样，在化学各分支都立下丰功伟绩，也很少有人像他那样，一生都在化学实验中赴危历险。 本生从1843年起研究剧毒易燃的二甲砷基化合物，实验中发生爆炸掀开了面罩，玻璃碎片飞进他的右眼造成永久失明。1868年实验室又发生铑和铱金属粉末爆炸，几乎夺去另一只眼睛。本生两次因吸入含砷化合物而严重中毒，多亏自己发现的水合氧化铁解毒剂才使他起死回生;1845年冰岛海克拉火山爆发，本生“赴汤蹈火”深入到地下30多米，对超过100℃的“过热水”源头观测研究，发现了间歇泉的喷涌机理。 德国海德堡的本生铜像 本生的一双大手如同专为化学实验定做的，饱受酸碱腐蚀和烟火熏烤，像铁匠和木匠的手一样长满老茧。他从来不用钳子而用手揭开灼热的坩埚盖，他用指头在本生灯上测试火焰温度，他的右手拇指在“用进退废”中比左手拇指大一号，能轻松利索堵住测气管口。只有在和女士同赴宴席时，才会尽量把引为自豪的大手悄悄藏到桌下。 本生因沉迷于实验而严重怠慢了女友致使终身未娶，但却广树桃李、弟子如云，他的学生中有门捷列夫和三位诺贝尔奖获得者拜耳、哈伯、勒纳德。而大巧若拙、履险若夷的本生精神成了化学行业的表率和典范。 化学界的“氟之殇” 化学界最旷日持久、英勇悲壮的一役，大概要数将氟“捉拿归案”了。氟作为卤族元素中“个头”最小、电负性最强的原子，化学性质超级活泼，几乎能和一切金属或非金属剧烈反应，产生牢不可破、难解难分的化合物，地球上从来没有游离状态的氟。 萤石又称氟石，主要成分是氟化钙。自然界中的萤石色彩多样 自从1771年舍勒从氟石中制出氢氟酸后，戴维便对氟加以命名并率先尝试用电解法分离出单质。而氟却会“咬烂”电极，“撕裂”容器，没有一种材料耐得住它的腐蚀。氢氟酸的毒性尤为可怕，不仅吸入后摧毁肺脏和软组织，只要接触皮肤便能以小分子的“灵巧身段”钻进体内，并向纵深穿插直至刻骨，和体内的钙、镁结合，破坏神经系统而造成肌肉麻痹和心脏停搏。 但科学家并没有“谈氟色变”。1836年，爱尔兰的诺克斯兄弟用氟石当容器，对氟化银和氟化汞进行电解，哥哥几乎中毒身亡，弟弟3年卧床不起;1850年，比利时化学家鲁耶特出师未捷，便因吸入过多氢氟酸而不幸捐躯;此后牺牲于“氟之殇”的是法国化学家尼克尔;1856年，巴黎理工学院教授弗雷米电解氟化钙，眼见阴极上生成了氟，却摇身即变，无法捕捉;1869年，英国科学家戈尔电解氟化银已颇有胜算，但得到的少量氟气却和阴极产生的氢气发生爆炸，最终落得负伤下阵，功败垂成。 历经百年损兵折将和生聚教训，法国化学家莫瓦桑挑起了天降大任。这位弗雷米的学生和尼克尔的同乡曾使用多种方法，但均告失败，4次因严重中毒而被迫停止实验，最终选取了氢氟酸和氟化钾混合配方——既维持无水性又确保导电性。并用铂铱合金U形管为容器，以天然氟石盖子密封。最关键的突破是将电解装置冷冻到-23℃的低温，减缓氟和铂金电极的反应速度。莫瓦桑可谓“使尽了拖刀计，费尽了担山力”，1886年6月26日，“撒旦元素”氟终于一举成擒，现出淡黄色气体的原形和“真身”。人类自此把卤族元素尽收彀中。1906年莫瓦桑成为法国第一个诺贝尔奖得主，但2个多月后便在巴黎猝然病逝，年仅54岁。 莫瓦桑 因为和化学打交道而遇险蒙难的科学家是指不胜屈的。盖·吕萨克、法拉第都曾在爆炸中眼睛受伤;诺贝尔家族更为“安全炸药”付出了亲人的生命;万花筒的发明者布鲁斯特曾因化学毒物溅入双目而终身备受煎熬;太阳光谱吸收线发现者夫朗禾费长期研制玻璃透镜而铅中毒，39岁便英年早逝;碳14发现者鲁本在实验事故中死于碳酰氯中毒。 随着防护技术的进步和操作规范的严格，化学实验室不再是危机四伏的地方，但却从来没有告别风险。1996年8月14日，美国新罕布什尔州达特茅斯学院48岁的化学教授沃特哈恩不慎将一滴二甲基汞落在左手手套上，虽然立即彻底清洗，但剧毒却已经渗透乳胶进入皮肤，沃特哈恩最终因汞中毒于次年6月8日去世;2006年3月24日，法国米卢斯国立高等化学院实验室发生爆炸使大楼摧毁，41岁的光化学家布尔吉特当场身亡;2009年12月29日，美国加州大学洛杉矶分校23岁的化学助理桑吉在处置叔丁基锂时不慎起火，造成3度烧伤并于18天后去世…… 令人痛心的清单每年都在继续延伸，并且永远不会打住。在化学家们已经发现118种元素和掌握6000万种物质及其相互作用的今天，诚如诺贝尔奖得主沃尔伍德所言，“从老的自然界旁边又建立了一个新的自然界”。而人类知识疆界的每次开拓，都必须准备跨过未知的雷区和不测的陷阱。

化学药物中的有机杂质又称有关物质。 该类杂质通常与活性成分具有类似的化学结构，其来源和去向的分析，以及准确和有效的控制，是化学仿制药药学研究的关键项目之一。 本文以硼替佐米、地西他滨和吉西他滨为例，结合原料药的合成方法、制剂的处方工艺和降解研究，分析原料药及其制剂中可能存在的有机杂质，包括起始原料、中间体、工艺副产物、降解产物等，并基于“质量源于设计”的理念，提出相应的杂质控制策略，实现“全程控制”，有效确保药物的安全有效和质量可控。 化学药物的杂质是指存在于化学药物中的无治疗作用或影响药物稳定性、疗效，甚至对人体健康有害的物质。 任何影响药物纯度的物质均可称为杂质。 杂质的分析和控制是保障用药安全有效的基础。 因此，杂质研究在仿制药药学研究中占有重要地位，其是否得到全面准确的分析和控制，直接关系到药品的质量可控与安全性。 化学药物中的杂质根据其理化性质一般可分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂[1]。 其中，有机杂质又称有关物质。 这类杂质通常与活性成分具有类似的化学结构，可能具有一定的生理活性，其来源和去向的分析，以及准确和有效的控制，是化学仿制药质量研究的关键。 本文结合质量源于设计( quality by design，QbD)以及目前仿制药杂质研究与控制的一些基本理念[2 - 4]，以硼替佐米( bortezomib) 、地西他滨( decitabine)和吉西他滨( gemcitabine) 为例，结合化合物结构特点、原料药合成路线、制剂处方工艺、降解途径和相关文献资料，对其有机杂质进行分析，并探讨相应的杂质控制策略，以期为仿制药的杂质研究工作提供参考思路。 需要指出的是，本文不对遗传毒性杂质等高毒性物质进行讨论，可参照相关指导原则研究。 1 工艺杂质的分析和控制 原料药的工艺杂质可能来源于起始原料、起始原料引入的杂质及其后续反应物、中间体、副反应产物及其后续反应物、反应中使用的有机试剂等。现以硼替佐米为例，结合其制备工艺，探讨原料药工艺杂质的分析及其控制策略。 硼替佐米，化学名称为[( 1R) -3-甲基-1-[[( 2S) -1-氧-3-苯基-2-[( 吡嗪羧基) 氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，由千禧( Millennium) 制药( 后被日本武田制药公司收购) 和强生共同开发，是全球上市的第一个合成的蛋白酶体抑制剂，为靶向治疗的新型抗癌药。 硼替佐米原料药在固体状态下以三聚体形式( 无水三聚环硼氧烷酸酐结构) 存在，在水溶液中解离为单体，并与三聚体平衡存在[5]( 见图1) 其制剂注射用硼替佐米于2003 年在美国上市，2004 年在欧洲上市，2005 年获准进口中国，商品名“Velcade /万珂”，用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。 2015 年10 月硼替佐米化合物专利到期，注射用硼替佐米随即成为国内化学药物仿制药申报的热点品种之一。 国内外均有报道硼替佐米的合成和制备工艺[6 - 7]，通过总结分析，实际制备采用的合成路线比较一致，即在原研化合物专利路线的基础上[8]，以L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯为起始原料，首先与氨基保护的L-苯丙氨酸缩合，再脱保护后与2-甲酸吡嗪缩合，形成硼替佐米蒎烷二醇酯，然后在异丁基硼酸条件下脱蒎烷保护基获得硼替佐米粗品，精制，即得硼替佐米原料药。 或以L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯为起始原料，直接与N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸缩合形成硼替佐米蒎烷二醇酯，再脱保护获得硼替佐米粗品，精制，得到硼替佐米，见图2。 1.1 起始原料及其引入杂质 结合工艺路线，硼替佐米主要起始原料包括L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯、N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸或氨基保护的苯丙氨酸和2-甲酸吡嗪。 L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯一般由异丁基硼酸和蒎烷二醇反应生成异丁基硼酸蒎烷二醇酯后，经卤代、氨基取代获得，通常使用其三氟乙酸盐。 结合制备工艺，其主要有机杂质包括: 起始物料蒎烷二醇和异丁基硼酸，中间体异丙基硼酸蒎烷二醇酯、卤代物，异构体杂质D-硼亮氨酸蒎烷二醇酯，以及可能降解产生的异戊胺等。 该起始原料的手性中心将直接带入成品，其异构体杂质可能继续反应生成成品对映异构体R，S-硼替佐米和非对映异构体S，S-硼替佐米，因此异构体杂质应作为关键质控项。 N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸通常由L-苯丙氨酸成酯( 如，甲酯、三甲基硅酯) 后与2-甲酸吡嗪反应获得。 结合制备工艺，分析其主要有机杂质包括: 起始物料L-苯丙氨酸和2-甲酸吡嗪，中间体L-苯丙氨酸酯，副产物苯丙氨酸二聚体，以及异构体杂质N-吡嗪羰基-D-苯丙氨酸等。 该物料的手性中心也直接带入成品，异构体杂质应作为关键杂质控制。 工艺中常用的氨基保护的苯丙氨酸为N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸，由L-苯丙氨酸与Boc 酸酐酰化反应获得，其异构体也应作为关键杂质控制。 2-甲酸吡嗪工艺较为成熟，可由2-氰基吡嗪氧化或吡嗪二羧酸脱羧制得，其可能存在的杂质包括起始物料和吡嗪羧酸酯。 硼替佐米结构较为复杂，起始原料本身也是成品重要的工艺杂质。同时，蒎烷结构在制药行业使用相对较少，且成品手性中心均由起始物料引入。 因此，基于源头控制的理念，原料药生产企业如采用外购起始原料，应严格进行供应商筛选和审计，充分理解供应商的制备工艺，并结合自身工艺特点，分析起始原料的关键质量属性，特别是起始原料及其杂质在后续工艺过程中的转化和去除情况，针对性地建立起始物料的内控标准。 1. 2 工艺中间体及副产物 硼替佐米的关键中间体为硼替佐米蒎烷二醇酯。 从结构和反应机理分析，N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸在反应中可能发生苯丙氨酸消旋，因此，中间体研究过程中仍应进行异构体杂质的研究和控制。 硼替佐米工艺路线中可能产生的副产物有异丁基硼酸蒎烷二醇酯、苯丙氨酸二聚体等[9]，结构式见图3。 对于中间体和副产物等杂质，应充分体现过程控制的理念，选择合理的工艺路线，在明确杂质结构的基础上，对投料比、关键缩合试剂、反应液浓度、温度、时间、溶剂等工艺参数进行筛选研究，确定合理的关键工艺步骤及参数范围，并在商业化生产转化过程中，在一定生产规模下进行工艺验证，确保大生产工艺的可行性和重现性。 1. 3 有机试剂及其转化物 硼替佐米的合成及其起始原料的制备过程中均使用较多种类的有机试剂，如，L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯合成过程中可能使用二异丙基氨基锂( LDA) 、六甲基二硅基氨基锂( Li-HMDS) ; N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸合成过程中可能使用N，O-双三甲基硅基乙酰胺; 硼替佐米中间体及粗品合成过程中可能使用异丁基硼酸、1-羟基苯并三唑( HOBt) 、碳化二亚胺( DCC，DIC，EDCI) 、N，N-二异丙基乙基胺( DIEA，DIPEA) 、O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯( TBTU) 、O-( 7-氮杂苯并三氮唑) -N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸盐( TATU)等。 应对这些有机试剂及其转化产物的来源和去向进行分析研究，积累充分的数据，制定合理的控制策略。 2 降解杂质的分析和控制 降解杂质与化合物结构特征密切相关。 原料药应在分析降解杂质产生机理的基础上优化工艺参数，并针对敏感因素选择适宜的包装，结合稳定性研究结果拟定合理的贮藏条件。 制剂应重点控制降解杂质，对于已在原料药中控制的工艺杂质在制剂中可不用再控制[10]。 现以地西他滨为例，探讨制剂有机杂质的分析思路及其控制策略。 地西他滨，化学名称为4-氨基-1-( 2-脱氧-β-D-赤式-呋喃核糖) -1，3，5-三嗪-2 ( 1H) -酮，由美国MGI Pharma 公司开发上市，为胞嘧啶核苷类似物，干扰DNA 合成引起细胞凋亡发挥抗肿瘤作用，其制剂注射用地西他滨于2006 年在美国上市，2008年在中国上市，2012 年获准在欧洲上市，商品名“Dacogen /达珂”，用于治疗骨髓增生异常综合征。 目前国内已有7 家企业生产的仿制药批准上市。 地西他滨稳定性较差，降解杂质较多，尤其对水敏感，结合文献资料分析其潜在降解杂质见图4 制剂研究过程中，应以敏感杂质为考察对象，对溶液配制时原辅料加入顺序、溶解时间和温度进行优化，对除菌过滤时间和温度等工艺过程控制参数进行研究，确定合理的冻干工艺参数。 同时，还应考虑生产过程中是否需要避光操作和充氮保护，以尽量减少生产过程中降解杂质的产生，并在大生产规模下确定工艺的可行性和重现性。通过细致的研究工作，充分理解制剂处方工艺特点，从源头上对原料药和关键辅料提出质量要求，明确关键工艺参数及其控制范围，拟定合理的中间体质控标准，并结合质量研究和稳定性研究结果选择合理的包装，确定贮藏条件。 作为仿制药，还应与多批次的原研品进行全面的杂质谱对比研究，原则上仿制品的杂质种类和含量均应不超过原研品，特别是仿制品出现超过鉴定限度的新杂质时，应充分分析其产生原因，采取相应措施，降低杂质含量，以确保仿制药质量不低于原研品。 3 上市后药物杂质控制的管理 上述2 个实例主要阐述药品研发过程中对于工艺杂质和降解杂质的考虑，对于已上市药品，随着科学的发展和认识的加深，或临床运用中出现了可能由杂质引发的问题，提示我们应更新对该药品的杂质控制，即药品杂质的全生命周期管理。 目前ICHQ12 已提出了药品生命周期管理中的技术和法规考虑[13]。 现以吉西他滨为例，简要探讨上市后药品杂质控制的变更。盐酸吉西他滨，即2'-脱氧-2'，2'-二氟胞苷( β-异构体) 盐酸盐，由礼来公司开发，为抗代谢类抗肿瘤药，其制剂注射用盐酸吉西他滨于1995 年首次在英国等欧洲国家上市，1996 年在美国上市，1999 年批准进口我国，商品名“Gemzar /健择”，可单药或联合用药治疗多种癌症，现已进入国家医保。 近年来研究发现，盐酸吉西他滨体内无活性的主要代谢物β-尿苷( β-uridine) ，为其主要降解杂质，酸、碱、热等多种条件下均可能降解产生，尤其是在水溶液中[14 - 15]。 英国药典2013 年版盐酸吉西他滨标准中仅控制已知杂质胞嘧啶，在英国药典2016 年版中则增加了已知杂质β-尿苷的控制。 结构式见图5。 4 总结与讨论 杂质的研究贯穿于药物研发的始终，在药物的整个生命周期需要不断更新。 有机杂质是化学药物杂质的主要来源之一，有机杂质的控制也是目前仿制药研发中的重点和难点。 随着质量控制理念的变化，“质量源于设计”的理念已被广泛的认可和采纳，杂质的控制已不能单纯依赖于质量标准中的有关物质检查。 本文以硼替佐米、地西他滨和盐酸吉西他滨为例，探讨了有机杂质分析的控制的基本思路，但并不能涵盖其所有的有机杂质。 不同的企业和研究者应充分了解自身产品特点，建立完善的杂质控制体系，制定合理的杂质控制策略，实现“全程控制”，以充分保障药物的安全、有效和质量可控。

FDA今年很忙，但是再忙也未敢忘批药，截至2020年12月29日，FDA批准了53款新药，其中有38个小分子药物，作为化学人一定会很好奇这些化合物有啥特点，结构是啥，小编今天就带大家先睹为快。 1，Avapritinib (BLU-285) 阿伐普利尼Avapritinib (BLU-285)是一种小分子激酶抑制剂，可有效抑制PDGFRα D842V突变体的活性、在细胞背景下抑制PDGFRα D842V自我磷酸化(IC50=30 nM);同时也是KIT突变(KIT D816V)的抑制剂(IC50=0.5 nM)。 2，Tazemetostat (EPZ-6438) Tazverik(tazemetostat) (EPZ-6438) 是组蛋白赖氨酸甲基转移酶(Histone-Lysine N-methyltransferase)EZH2的抑制剂。 3，Pizensy(乳糖醇) Pizensy是一种口服的乳果糖类似物。它是一种渗透性泻药(osmotic laxitaive)，可促进水分流入肠道，进而在结肠内达到通便作用。 4，Nexletol (bempedoic acid) bempedoic acid由美国Esperion Therapeutic 公司研发，是一种治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险的新型小分子化合物。 合成路线如下： 5，Barhemsys(氨磺必利) 氨磺必利是一个多巴胺D2和D3受体阻断剂，上世纪80年代开始应用于精神分裂症治疗。 6，Nurtec ODT(rimegepant) Biohaven公司的口服CGRP抑制剂rimegepant，用于成人偏头痛的急性治疗。 7， Isturisa(osilodrostat) 3月6日，FDA批准库欣综合征(Cushing syndrome，CS)一线用药Osilodrostat上市，商品名：Isturisa，患者无论是否接受受过垂体切除手术治疗，都可应用Osilodrostat作为治疗药物。Osilodrostat是FDA批准的首个11-β羟化酶抑制，可直接阻断肾上腺皮质醇合成。 8，Zeposia(ozanimod) ozanimod(商品名ZEPOSIA)，用于成人复发性MS(RRMS)患者的治疗。 9，Selumetinib(司美替尼) Selumetinib (司美替尼)(ARRY-142886 ; AZD6244)是一种MEK 1/2抑制剂和潜在的新药，由AlstraZeneca于2003年获得Array BioPharma Inc.的许可。阿斯利康和MSD于2017年签订了selumetinib的共同开发和联合商业化协议。 10，Tukysa(Tucatinib) Tukysa(Tucatinib)妥卡替尼 /图卡替尼 (ONT-380)是一种口服TKI(酪氨酸激酶)抑制剂，对HER2具有高度特异性，但对同属人表皮生长因子受体家族的EGFR没有明显抑制作用。 11，Pemigatinib (帕米加替尼) Pemigatinib(INCB054828)是一种口服有效的，选择性FGFR抑制剂，它对FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4的IC50值分别为0.4 nM，0.5 nM，1.2 nM和30 nM。 12，Ongentys(opicapone) 13，INCB28060 (Capmatinib) 卡马替尼;苯扎米特 INCB28060是一种新型， ATP竞争性的c-MET抑制剂，IC50为0.13 nM，抑制RONβ， EGFR和HER-3活性。 14，Selpercatinib (LOXO-292) 塞尔帕替尼 Selpercatinib(LOXO-292)是一种有效的，特异性RET抑制剂。 15，Ripretinib 瑞普替尼 Ripretinib(DCC-2618)是一种具有口服活性的，选择性的KIT和PDGFR-alpha抑制剂。 16， Cerianna (fluoroestradiol F18) 17，Artesunate(青蒿琥酯) 青蒿琥酯是一类控制疟疾症状的抗疟药。 18，Tauvid(flortaucipir F18) Tauvid(flortaucipir F18)是第一种获得FDA批准，帮助对大脑中的tau病理进行成像的药物。Tauvid是一种放射性诊断试剂，用于需要接受阿尔茨海默病评估的认知障碍成人患者。 19，Lurbinectedin(卢比克替定) lurbinectedin是PharmaMar研发的海鞘素衍生物，为肿瘤创新药。目前，绿叶制药与PharmaMar在华合作共同开发该药物。 20，Dojolvi(triheptanoin)三庚酸甘油酯 Dojolvi(triheptanoin)三庚酸甘油酯，是一种高纯度、人工合成的7碳脂肪酸甘油三酯，在甘油骨架上通过多个化学合成步骤添加了三个7碳脂肪酸形成。专门为LC-FAOD患者提供中链、奇数碳脂肪酸作为能源和代谢产物替代品。 21，Fostemsavir(BMS-663068) Fostemsavir (BMS-663068) 是 BMS-626529 的原药，能结合gp120，抑制 HIV-1 与细胞 CD4 受体的结合。 22，Byfavo(Remimazolam)瑞米唑仑/雷米马唑仑 Byfavo(Remimazolam)瑞米唑仑/雷米马唑仑 是一种起效和失效迅速的静脉注射苯二氮卓(benzodiazepine)镇静剂。可用于在时长不超过30分钟的有创医疗程序中，例如结肠镜检查和支气管镜检查。 23，Inqovi(cedazuridine+地西他滨) Inqovi(cedazuridine/decitabine[地西他滨]，口服C-DEC，ASTX727)，该药用于骨髓增生异常综合症(MDS)和慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)成人患者的治疗。 24，Xeglyze(Abametapir) Xeglyze(Abametapir)0.74% 洗护剂 是一种金属蛋白酶抑制剂，金属蛋白酶是对虫卵发育和若虫和成虫虱子存活，至关重要的生理过程所必需的酶。 25，Nifurtimox (Synonyms: 硝呋替莫) Nifurtimox 是一种用于锥虫病 (Trypanosoma cruzi) 的抗虫剂。Nifurtimox 有潜力用于神经母细胞瘤细胞的研究。Nifurtimox 影响乳酸脱氢酶 (LDH) 活性。 26，Olinvyk(oliceridine) Olinvyk的活性药物成分为oliceridine，这是一种首创的(first-in-class)静脉镇痛药。oliceridine是首个G蛋白选择性激动剂，与静脉注射吗啡相比，镇痛效果更好。oliceridine以μ阿片受体为靶点，通过一种优化作用机制(MOA)，优先参与负责疗效的信号通路，减少引起不良反应的信号通路的激活。 27， Evrysdi(risdiplam) risdiplam是治疗所有3种类型SMA的首个口服药物。 28，Winlevi(clascoterone) Clascoterone(又称CB-03-01)是一种局部雄激素受体(AR)抑制剂，该新的化学实体正在开发治疗痤疮(暂定品牌名为Winlevi)和男女性脱发(暂定品牌名Breezula)。根据美国FDA审查其1%浓度治疗痤疮以及后期开发其高浓度溶液治疗男性雄激素雄性脱发的结果，其被认为是一种“first-in-class”药物。值得一提的是，这是近40年来针对痤疮治疗的首个新机制药物。 29，Detectnet(Cu 64 DOTATATE)放射性诊断试剂 铜64盐酸盐 Detectnet是首款将Cu 64放射性同位素与生长抑素类似物DOTATATE偶联的诊断试剂。 30，Pralsetinib 普雷西替尼 Pralsetinib (Blu-667) 是新一代的，高效的，选择性RET抑制剂，对于WT RET，RET突变体V804L，V804M，M918T和CCDC6-RET的IC50为0.3-0.4 nM。 31，瑞德西韦(Remdesivir) 2020年10月22日，美国食品药品管理局(FDA)批准了吉利德科学的抗病毒药物瑞德西韦用于治疗新冠住院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。 32，Lonafarnib (Synonyms: Sch66336) Lonafarnib 是一种口服有效的法尼基蛋白转移酶 (FPTase) 抑制剂，作用于 H-ras，K-ras 和 N-ras，IC50 分别为 1.9 nM，5.2 nM 和 2.8 nM。Lonafarnib 具有抗肝炎三角洲病毒 (HDV) 的活性。 33， Imcivree(Setmelanotide) setmelanotide是一款首创、寡肽类MC4R激动剂，开发用于治疗罕见肥胖遗传性疾病。 34，Gallium 68 PSMA-11 35，Orladeyo(Berotralstat)贝罗司他 rladeyo(Berotralstat)贝罗司他 是一种新型、口服、每日1次、强效、选择性人血浆激肽释放酶抑制剂，通过抑制激肽释放酶来阻止缓激肽的生成从而预防水肿发作。Orladeyo (berotralstat)用于预防12岁及以上儿童和成人遗传性血管性水肿(HAE)发作，Orladeyo是首个预防HAE发作的口服非甾体药物。 36，Tirbanibulin (Synonyms: KX2-391; KX-01) 37，Relugolix 瑞卢戈利 Relugolix，也称为TAK-385，是一种口服活性的黄体激素释放激素(LH-RH)受体拮抗剂，IC50为0.12 nM。 38,Gemtesa(vibegron) vibegron可治疗膀胱过度活动症导致的急迫性尿失禁，尿急和尿频等症状。 (来源：漫游药化，如有侵权请联系删除)

哌嗪(Piperazine)又称六氢吡嗪、对二氮杂环等(见图一)，是一种重要的环胺化合物，分子式为C4H10N2。哌嗪在医药、农药、染料、防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂等领域应用广泛。在化工产业和医药产业之间，哌嗪及其衍生物是起承上启下作用的重要产品。在医药领域中，喹诺酮类抗菌药，哌嗪利福霉素类抗生素，驱肠虫药是哌嗪类化合物的经典应用方向。 哌嗪的化学结构式 通过统计分析，可以看出近年来哌嗪这个结构骨架在抗肿瘤、抗感染、抗精神病等领域有了更多的应用，2015年后上市的哌嗪类新药大多为为抗肿瘤药物，除此之外还有一些新药出自抗精神障碍、肌肉疾病、感染类疾病、血液系统疾病等领域。下面，我们就来看一看近五年来一些代表性的哌嗪类药物都有哪些。由于篇幅所限，本文只展示1995年后上市的哌嗪类药物，它们的靶点分布情况见下图。 哌嗪类药物靶点分布 1胃肠道间质瘤药物—Avapritinib 1996年之前，哌嗪类抗肿瘤相关药物仅6个，2001年-2014年，共有8个哌嗪类肿瘤相关药物上市。然而自从2015年开始到现在，短短五年多的时间里，哌嗪类抗肿瘤药物的上市数量已达到11个!毫无疑问，目前肿瘤是哌嗪类药物最重要的应用领域。乳腺癌、急/慢性白血病、肺癌、甲状腺癌、实体瘤、尿路上皮癌等是哌嗪类抗癌药主要的获批适应症。 最新上市的Avapritinib由Bluprint Medicines研发，于2020年1月9日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。该药是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向PDGFRA和PDGFRA D842突变体以及KIT外显子11、11/17和17突变体。本品被批准用于PDGFRA外显子18突变，包括PDGFRA D842V突变的不可切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)成人患者的治疗。一项单臂试验证实，avapritinib在PDGFRA外显子18突变(包括D842V突变)的晚期GIST患者中总缓解率(ORR)达86%，缓解持续时间达6个月以上的患者比例为60%。 2杜氏肌营养不良症药物—Golodirsen 治疗杜氏肌营养不良症是哌嗪类药物的一大特色。该适应症目前仅有2个上市药物，哌嗪类Golodirsen是该适应症最新的上市药物。Golodirsen于2019年获美国FDA批准上市，该药是一种二氨基磷酸酯吗啉代寡聚体(PMO)亚类的反义寡核苷酸，可与肌营养不良蛋白前体mRNA的第53外显子结合，从而导致具有遗传突变且可跳过第53外显子的患者在mRNA加工过程中将该外显子排除在外。外显子53跳过旨在允许具有遗传突变且可适应外显子53跳过的患者产生内部截短的肌营养不良蛋白，因此该药被批准用于治疗杜氏肌营养不良。临床试验(NCT02310906)的结果证实，30 mg/kg/周剂量的Golodirsen可使体内抗肌萎缩蛋白平均水平提高0.92%，与安慰剂相比效果显著(P<0.001)。 3血小板减少症药物—Avatrombopag Maleate(马来酸阿伐曲泊帕) 哌嗪类药物近年来的另一大突破是在血液系统和肝脏这两个治疗领域。Avatrombopag maleate于2018年5月21日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，该化合物最初由安斯泰来研发，作为一种血小板生成素受体激动剂，可刺激增殖和从骨髓祖细胞中分化出巨核细胞，从而使血小板增加，Avatrombopag maleate获批用于治疗计划接受医疗或牙科手术的慢性肝病(CLD)成人患者的血小板减少症，成为了目前这两个适应症最新的上市药物。Avatrombopag maleate用于治疗计划接受手术的慢性肝病患者血小板减少症的疗效评估于2个相同设计的多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验(ADAPT-1[NCT01972529]和ADAPT-2 [NCT01976104])。主要疗效终点是随机化后不需要血小板输注或任何急救手术的患者比例以及选择性手术后长达7天的患者比例。其他次要疗效结果是手术当天血小板计数> 50 x109 / L的患者比例，以及血小板计数从基线到手术日的变化。在两个基线血小板计数组中，DOPTELET治疗组中的患者比相应安慰剂治疗组更具有临床意义和统计学意义。 4抗巨细胞病毒感染药物—Letermovir 在感染性疾病领域，哌嗪类药物近年来也有所建树。2017年在美国上市的Letermovir就是一个例子，该药最初由AiCuris研发，2011年授权给默沙东。作为一种新的非核苷类CMV抑制剂(3,4-二氢喹唑啉)，Letermovir抑制了病毒DNA加工和包装所需的CMV DNA末端酶复合物(pUL51，pUL56和pUL89)。生化特征和电子显微镜显示，Letermovir影响适当单位长度基因组的产生，并干扰病毒体的成熟。耐Letermovir病毒的基因型鉴定证实其靶向末端酶复合物。该药用于巨细胞病毒(CMV)血清阳性的同种异体造血干细胞(HSCT)成人受者以预防巨细胞病毒感染的治疗。 Letermovir的获批，是基于一项关键性三期临床研究(P001, NCT02137772)的积极数据。该研究是一项全球、多中心、随机、安慰剂对照研究，在CMV血清反应阳性的接受同种异体造血干细胞移植(allo-HSCT)的成人受试者中开展，评估Letermovir预防临床意义的巨细胞病毒感染的疗效和安全性。研究结果显示，与安慰剂组(61%，n=103/170)相比，Letermovir治疗组因发生临床上显著CMV感染、停止治疗和HSCT后第24周时数据缺失而导致预防失败的患者比例(38%，n=122/325)显著降低(治疗差异：-23.5% [95%CI:-32.5%至-14.6%，p<0.0001])。在移植后第24周，Letermovir治疗组全因死亡率比安慰剂组低(12% vs 17%)。 5抗精神分裂症药物—Cariprazine Hydrochloride(卡利拉嗪) 在抗精神病领域，卡利拉嗪可谓是哌嗪类药物的代表。Cariprazine hydrochloride于2015年9月17日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。该药通过5-HT1A受体和多巴胺D2受体的部分激动剂活性、血清素5-HT2A受体的拮抗剂活性联合介导。该药被批准用于治疗精神分裂症患者和双相Ⅰ型障碍相关的躁狂或混合发作患者。在精神分裂症、与双相I障碍相关的躁狂或混合发作和双相抑郁症等适应症的临床试验中，0.75-12 mg/天剂量的卡利拉嗪组患者的PANSS、YMRS、MADRS等评分以及CGI-S均优于安慰剂组。根据年龄(55岁以上的患者很少)，性别和种族对人群亚组进行检查，研究者未发现任何明显的疗效差异性证据。不仅获得了临床试验的支持，卡利拉嗪在市场销售方面也有亮眼表现，据相关公司年报统计，在该药上市仅五年后的2019年，其销量已突破10亿美元，而一些已上市超10年，靶点和适应症均相似的药物如今销量却只是卡利拉嗪的1/8。 1995年以后上市的其他哌嗪类药物抗肿瘤药物 心脑血管药物: 神经系统药物： 抗感染药物: 呼吸系统疾病: 内分泌和代谢药物： 抗精神病药物： 皮肤病药物： 泌尿生殖系统药物：

引言 过敏(allergy)是人体接触环境中部分过敏原后所引发的一系列超敏反应(又称变态反应，是免疫反应产生作用分子移除外来抗原的过程，这些作用分子诱导产生轻微、无临床症状或局部性的发炎反应)现象，包括过敏性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘、荨麻疹等。过敏属于一种常见疾病，发病症状主要包括打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、皮肤瘙痒等，给人们的工作生活带来诸多不便。近年来，城市化进程的加剧以及生活节奏和生活方式的改变，过敏性疾病的发病率也呈逐年上升的趋势，未来会有更多的人口受到过敏性疾病的困扰。过敏的致病因素非常复杂，大致可分为内因(免疫系统)和外因(过敏原)。随着研究的不断深入，科学家们逐渐发现这些过敏性疾病与体内一种名为组胺(Histamine)的活性物质关系密切。 图 1 组胺的化学结构及球棍模型 什么是组胺? 组胺是一种小分子环状含氮化合物，属于自体活性物质的一种，由L-组氨酸在组胺脱羧酶的作用下得到的，在人体内最终代谢为醋酸咪唑和甲基咪唑乙酸。组胺作为一种重要的神经递质，广泛存在于哺乳类、爬虫类、鸟类组织中。早在1907年人类就实现了组胺的化学合成，3年后，Dale首先发现了组胺扩张血管的作用，随后人们才逐渐意识到它在过敏与发炎的调节上也扮演着重要角色。具体说来，当人体受到抗原抗体反应或者创伤等外部刺激时，组胺以活化形式被释放到细胞外，引发过敏反应。 组胺发挥其生理功能所依赖的受体，属于G蛋白偶联受体家族的成员，按照发现的时间顺序分为H1、H2、H3和H4，这些受体在分布、表达、信号转导及生理功能等方面存在诸多差异，就炎症和免疫调节作用来说，主要是前两种受体发挥作用，低浓度作用于H1 受体发挥致炎作用，高浓度作用于H2受体或通过负反馈发挥抗炎作用。 图 2 组胺的合成及代谢途径 抗组胺药物——氯雷他定 根据组胺与过敏之间的作用机制，人们相应地发明了抗组胺药物(H1受体拮抗剂)，H1受体拮抗剂是通过竞争性地与H1受体结合，阻止已经释放的组胺到达作用部位，进而发挥生理作用。自1937年意大利的巴斯德研究所合成第一个抗组胺药至今，抗组胺药的种类日渐增多，疗效不断提高，不良反应也在不断完善。20世纪80年代以前开发的抗组胺药称之为第一代抗组胺药，如苯海拉明、氯苯那敏、赛庚啶、羟嗪等，它们能抑制组胺H1受体，减轻过敏反应，主要用于荨麻疹、过敏性皮炎、过敏性鼻炎等的治疗，但由于其易通过血脑屏障产生中枢抑制作用，服药后患者常出现嗜睡现象，为克服第一代抗组胺药的不良反应，80年代后，以西替利嗪、氯雷他定和咪唑斯汀为代表的第二代抗组胺药物逐渐面世，与上代药物相比它们分子量更大，含有较长的侧链，不易通过血脑屏障，因而中枢抑制作用不明显。 图 3 代表性的第一代和第二代抗组胺药 氯雷他定的合成 自1988 年问世以来，氯雷他定就因确切的抗过敏疗效和低毒副作用成为治疗过敏性疾病的一线药物。基于氯雷他定优异的临床表现，许多科研小组对氯雷他定的高效合成进行了大量卓有成效的研究工作。较为代表性的合成路线是通过2-氰基-3-甲基吡啶为起始原料，经Ritter反应将氰基转化为酰胺后可避免被正丁基锂亲核进攻，随后通过苄位烷基化引入含卤素的苯环;接下来通过POCl3的强脱水作用恢复氰基结构并发生分子内环化得到三环环庚酮结构，最后通过经典的McMurry反应即可制备得到氯雷他定产物。 图 4 氯雷他定的合成路线 结束语 尽管第二代抗组胺药具有诸多优点，但后来的研究发现它们具有严重的心脏毒性，于是研究人员从第二代抗组胺药的活性代谢物或光学异构体中改良得到了第三代抗组胺药(图5)，这类新药具有疗效确切、不良反应小、前景广阔的突出优点。抗组胺药的发明帮助许多人解决了过敏的问题，并且人类对组胺的作用机制研究也有了更加透彻的认识，相信在未来新的抗组胺药物一定会百花齐放、各显神通，为人类带来更多更全面的健康保障。 图 5 代表性第三代抗组胺药 参考资料 [1] 王天保. 组织胺对免疫反应的调节作用[J]. 生理科学, 1986(04): 239-249. [2] 冯小倩等. 组胺及组胺受体的研究进展[J].中华肺部疾病杂志(电子版), 2015, 8(02): 234-237. [3] 刘保国等. 抗组胺药临床应用[J]. 临床合理用药杂志, 2015, 8(08): 85-86. [4] 司马利锋等. 氯雷他定的合成[J]. 化学通报. 2012, 75(4): 353-356. [5] 徐道华. 第三代抗组胺药地氯雷他定[J]. 中国新药杂志. 2005, 14(12): 1486-1488.

冬天天气寒冷，加上室内封闭空气流通不畅，室内室外温差较大等原因，冬季成为感冒高发期。 感冒是上呼吸道感染的一种，是一组疾病症状的统称。我们常说的感冒病毒并非某种特定的病毒，它是一组不少于100种病毒群，最常见的为鼻病毒和冠状病毒。通常治疗感冒，不是针对特定病毒进行治疗，而是缓解相应的症状后，依靠自身免疫系统来治愈感冒。那么，哪些药品可以缓解感冒病程中的不同症状呢? 解热镇痛药 对于感冒引起的如果伴有发烧、头痛、肌肉酸痛等症状，常用的有对乙酰氨基酚、双氯芬酸、布洛芬。但是胃不好的患者选择这类药物的时候尤其注意，因为该类药物对胃部有一定的副作用。 缓解鼻塞药 对感冒造成的咳嗽、鼻塞、流鼻涕等症状，常用的有伪麻黄碱、氯苯那敏、苯海拉明等，不过氯苯那敏、苯海拉明是抗组胺类药物，该类药物的不良反应就是嗜睡、疲劳等，但可搭配咖啡因以缓解抗组胺药造成的嗜睡症状。 抗病毒药 虽然可以导致感冒症状的病毒很多，但可以选择一些较为主流的抗病毒药物，常用的有金刚烷胺、奥司他韦等。 镇咳药 常用的镇咳药分为中枢性镇咳药和周围性镇咳药。中枢性镇咳药直接抑制咳嗽中枢而产生镇咳作用，常用的有可待因和右美沙芬。周围性镇咳药通过抑制咳嗽反射弧中的感受器、传入神经及效应器中的某一环节而起到镇咳作用，常用的为那可汀。 祛痰药 祛痰治疗可提高咳嗽对气道分泌物的清除率。祛痰药的作用机制包括：增加分泌物的排出量，降低分泌物黏稠度，增加纤毛的清除功能。常用祛痰药有愈创木酚甘油醚、氨溴索、溴己新等。其中愈创木酚甘油醚是常用的复方感冒药成分，可刺激胃黏膜，反射性引起气道分泌物增多，降低黏滞度，有一定的舒张支气管的作用， 达到增加黏液排出的效果。 另外板蓝根是中医的神药，目前认为它不仅能够清热解毒还有抗病毒的作用。流感季节甚至很多中小学组织学生集体服用板蓝根预防流感。甚至很多病毒感染的疾病都建议用服用板蓝根来进行调节。 提示 吃药不喝酒，喝酒不吃药! 酒精会加强有的药物对于中枢的抑制作用，因此，感冒服药期间都不要喝酒哦!

近日湖南、浙江和江西等多个地区都出现了多年不见的限制用电情况。为保障居民生活用电不受影响，国家发改委会同相关部门企业，采取措施切实保障电力需求，确保电力供应总体平稳有序。 据了解，由于工业生产高速增长和低温寒流叠加，导致电力需求超预期高速增长。今年提早入冬，而且受燃煤减少、水库水位下降、风力发电受冰冻影响无法有效发电以及外来电减少等影响，不少地区供电形式较为严峻。“拉闸限电”、“错峰生产”，限电令罕见地在冬天来袭。 浙江：出口订单暴增，电力供应吃紧 浙江作为加工制造业大省，限电主要受工业用电高峰来临，电力供应保障压力增大影响。 国外企业受疫情影响仍处于关停状态，大量以化纤、化工、印染、纺织等高耗能产业为主的圣诞节、新年的制造订单转移到国内浙江、广东等地。11月，浙江省出口总值达2381.6亿元，同比增长20.8%。外贸火热，订单饱满，企业加班加点生产的同时，也给浙江的电力供应保障造成巨大压力。 河南省：电力短缺，生产商停产近期，河南一热电公司发布关于资金紧张、煤炭短缺的紧急函。一份名为《河南能信热电有限公司关于资金紧张、煤炭短缺的函》的文件在许昌市传开。 该函件写道，其目前正在全力保证许昌市居民供热，但当前厂内存煤仅1万余吨。由于受永煤违约事件影响，该公司融资渠道中断，资金严重短缺，没有资金购买煤炭，若不能及时融得资金，将会造成煤炭供应中断，进而导致机组停运。 湖南长沙：限制工业用电，企业错峰生产日前，长沙气温降至“冰点”，用电负荷迅速攀升。 据长沙市发改委官网消息，湖南省发改委要求，12月8日起，全省启动限电措施。要求全市7000余家大工业和一般工商业企业需错峰生产、避峰让电，限制高能耗、高排放等等工业用电。 长沙市电力部门工作人员介绍，限电与气温突降、用电量突增有关。国网湖南电力公司预计今冬明春全省用电需求将突破湖南电网供电极限，可供电力存在300至400万千瓦缺口、日可供电量存在0.1至0.2亿千瓦时缺口。 湖南省人民政府前述消息指出，发电能力相对滞后是造成湖南省供电缺口的重要原因。11月30日湖南省电煤库存同比下降18.5%，后期北方地区供煤紧张、春运运力受限，该省电煤储运形势不容乐观，对火电企业发电可能形成不良影响。 江西：早晚高峰段实施可中断负荷受寒潮影响，江西电网统筹用电负荷，调度发受电电力均创历史新高。江西省发改委决定，12月15日起，每日早晚高峰段实施可中断负荷，并启动有序用电工作。 重庆：煤矿停产整顿，加剧供电紧张12月9日，重庆市召开全市安全生产和社会稳定工作电视电话会议。接下来，重庆要深入开展煤矿领域隐患排查整治，严格执行停产关闭整顿矿井的管控措施。早在四天前，全市所有煤矿已停工停产，纳入关闭退出的煤矿一律不准下井作业。 内蒙古：电力短缺，有序电力调整乌兰察布电力面临短缺，由于系统出力不足，乌兰察布地区预计缺额300万KW，不排除后期电力短缺会加大。前期乌兰察布发布有序用电方案通知，自4季度开始乌兰察布地区铁合金实行有序电力调整，针对不同容量电炉实施不同电力安排。 除以上地区外，湖南怀化、永州等地已于12月5日起正式启动有序用电。网络上也有不少工厂“晒”出了现状并表示，确实已经开始限电和停限产了。传统上被认为是“能源大省”的陕西省，也出现了电力负荷过高、电力供需平衡偏紧的现象。对化工行业而言，一方面限电、缺煤将对化工厂的生产带来一定限制，另一方面，下游环节各厂家的停产、限产，也打压了市场需求，给化工市场造成影响。 仅从塑料行业来看，目前规模以上PP粉料塑编企业整体开工率环比下降5%至47%，相较去年同期低6%。浙江部分地区倡导节能降耗，开工负荷大大降低，个别小型工厂或将提前放假。因此，近期PP粉料及丙烯单体市场表现都震荡运行，不尽人意。

实验室里的危险化学试剂太多了，为了科研我们却不得不常常接触他们。今天，我们就来盘点一下化学实验室里常见的危险化学试剂，并告诉大家简单的防护方法。 1 DMSO 二甲基亚砜 △ 二甲亚砜球棍模型 DMSO是二甲基亚砜，用途广泛。用作乙炔、芳烃、二氧化硫及其他气体的溶剂以及腈纶纤维纺丝溶剂。是一种即溶于水又溶于有机溶剂的极为重要的非质子极性溶剂。对皮肤有极强的渗透性，有助于药物向人体渗透。也可作为农药的添加剂。也是一种十分重要的化学试剂。 DMSO也是一种渗透性保护剂，能够降低细胞冰点，减少冰晶的形成，减轻自由基对细胞损害，改变生物膜对电解质、药物、毒物和代谢产物的通透性。但是研究表明，DMSO存在严重的毒性作用，与蛋白质疏水集团发生作用，导致蛋白质变性,具有血管毒性和肝肾毒性。 防护措施 DMSO是毒性比较强的东西，用的时候要避免其挥发，要准备1%-5%的氨水备用，皮肤沾上之后要用大量的水洗以及稀氨水洗涤。最为常见的为恶心、呕吐、皮疹及在皮肤、和呼出的气体中发出大蒜、洋葱、牡蛎味。 2 EB 溴化乙锭 △溴化乙锭分子式 溴化乙锭是一种高度灵敏的荧光染色剂，用于观察琼脂糖和聚丙烯酰胺凝胶中的DNA。溴化乙锭用标准302nm 紫外光透射仪激发并放射出橙红色信号，观察琼脂糖凝胶中DNA最常用的方法是利用荧光染料溴化乙锭进行染色。 溴化乙锭是强诱变剂，具有高致癌性!会在60-70度时蒸发(所以最好不要在胶太热的时候加，或者应该加到液体 里，0.5ug/ml，染色半小时)(当EB加得过多时，也可以在室温用水将已染色的凝胶浸泡20min以降低未结合的EB引起的背景荧光)。 防护措施 由于溴化乙锭具有一定的毒性，实验结束后，应对含EB的溶液进行净化处理再行弃置，以避免污染环境和危害人体健康。 3 DEPC 二乙基焦炭酸酯 DEPC 即二乙基焦碳酸酯(diethylprocarbonate)，可灭活各种蛋白质，是RNA酶的强抑制剂，是一种潜在的致癌物质。 防护措施 在操作中应尽量在通风的条件下进行，并避免接触皮肤。DEPC毒性并不是很强，但吸入的毒性是最强的，使用时戴口罩。不小心占到手上注意立即冲洗。 4 Acrylamide 丙烯酰胺 △ 根据香港消费者委员会的研究，含碳水化合物的食物在经油炸之后，都会产生丙烯酰胺。 属中等毒性物质，可通过皮肤吸收及呼吸道进入人体，丙烯酰胺的危害主要是引起神经毒性，同时还有生殖、发育毒性。神经毒性作用表现为周围神经退行性变化和脑中涉及学习、记忆和其他认知功能部位的退行性变化，试验还显示丙烯酰胺是一种可能致癌物，职业接触人群的流行病学观察表明，长期低剂量接触丙烯酰胺会出现嗜睡、情绪和记忆改变、幻觉和震颤等症状，伴随末梢神经病如手套样感觉、出汗 和肌肉无力。累积毒性，不容易排毒。 防护措施 在搬运和使用中必须穿戴好防护用具，如防毒服，防毒口罩及防毒手套等 5 DTT 二硫苏糖醇 是一种小分子有机还原剂，散发难闻的气味。可因吸入、咽下或皮肤吸收而危害健康。 防护措施 当使用固体或高浓度储存液时，戴手套和护目镜，在通风橱中操作。 6 TEMED 四甲基乙二胺 四甲基乙二胺是一种无色透明的液体，有微腥臭味，在分子生物学中，可以用于配制SDS-PAGE胶。TEMED可以催化APS产生自由基，从而加速聚丙烯酰胺凝胶的聚合,可作为一种促凝剂使用 。 防护措施 防止误吸，操作时快速，存放时密封。 7 PMSF 苯甲基磺酰氟 苯甲基磺酰氟是一种高强度毒性的胆碱酯酶抑制剂。白色至微黄色针状结晶或粉末。对湿敏感。难溶于水，且在水溶液中非常不稳定，容易分解。可溶于异丙醇、乙醇、甲醇、二甲苯和石油醚。它对呼吸道黏膜、眼睛和皮肤有非常大的破坏性。可因吸入、咽下或皮肤吸收而致命。 防护措施 戴合适的手套和安全眼镜，始终在化学通风橱里使用。在接触到的情况下，要立即用大量的水冲洗眼睛或皮肤，已污染的工 作服丢弃掉。 8 CHCl3 三氯甲烷 对皮肤、眼睛、黏膜和呼吸道有刺激作用。它是一种致癌剂，可损害肝和肾。它也易挥发，避免吸入挥发的气体。操作时戴合适的手套和安全眼镜并始终在化学通风橱里进行。 防护措施 操作时戴合适的手套和安全眼镜并始终在化学通风橱里进行。 9 HCHO 甲醛 △ 甲醛的介绍海报 有很大的毒性并易挥发，也是一种致癌剂。很容易通过皮肤吸收，对眼睛、黏膜和上呼吸道有刺激和损伤作用。避免吸入其挥发的汽雾。 防护措施 要戴合适的手套和安全眼镜。始终在化学通风橱内进行操作。远离热、火花及明火。 10 Giemsa 吉姆萨 △ 吉姆萨染液 染料咽下可致命或引起眼睛失明，通过吸入和皮肤吸收是有毒的。其可能的危险是不可逆的效应。 防护措施 戴合适的手套和安全护目镜。在化学通风橱里操作，不要吸入其粉末。 11 NaN3 叠氮钠 △用于汽车的安全气囊中，当发生车祸时迅速分解放出氮气，使安全气囊充气。 毒性非常大。它阻断细胞色素电子运送系统。含有叠氮钠的溶液要标记清楚。可因吸入、咽下或皮肤吸收而损害健康。戴合适的手套和安全护目镜，操作时要格外小心。 防护措施 戴合适的手套和安全护目镜，操作时要格外小心。 12 SDS 十二烷基硫酸钠 有毒，是一种刺激物，并造成对眼睛的严重损伤的危险。可因吸入、咽下或皮肤吸收而损害健康。 防护措施 戴合适的手套和安全护目镜，不要吸入其粉末。 13 TCA 三氯乙酸 有很强的腐蚀性，戴合适的手套和安全防目镜。 防护措施 戴合适的手套和安全防目镜。 14 Triton X-100 聚乙二醇辛基苯基醚 引起严重的眼睛刺激和灼伤。可因吸入、咽下或皮肤吸收而受害。戴合适的手套和护目镜。 防护措施 戴合适的手套和护目镜。 15 APS 过硫酸铵 对黏膜和上呼吸道组织、眼睛和皮肤有极大危害性。吸入可致命。 防护措施 操作时戴合适的手套、安全眼镜和防护服。始终在通风橱里操作，操作完后彻底洗手。 16 Trizol试剂 含有毒物质苯酚，如皮肤接触Trizol请立即用大量去垢剂和水冲洗，如仍有不适，请听取医生意见。如果只是少量接触，并处理后症状减轻，估计问题就不大了。 防护措施 请立即用大量去垢剂和水冲洗，如仍有不适，请听取医生意见