从上世纪80年代开始，紫杉醇(taxol, 图1)由于其优异的抗癌活性吸引了学术界和工业界的极大兴趣。最初，紫杉醇是从紫杉树中分离而来，但是由于紫杉树较为稀有，所以仅仅从紫杉树里分离提取并不能满足临床上的药用需求。 为了解决这个问题，化学家发展了两种方法：第一种是利用半合成法，即通过使用一种廉价易得的前体来合成紫杉醇，这样既能获得大量紫杉醇，同时也能避免对紫杉树的大量砍伐;另一种方法是利用合成生物学手段，即通过植物细胞发酵，能够以吨级规模直接制备紫杉醇。 紫杉醇作为一个明星分子，除了具有生物活性外，其结构也极具特色。首先，紫杉醇具有在天然产物中并不常见的6-8-6三环碳骨架;其次，紫杉醇高度官能团化，不同氧化态的官能团密集分布在四个环上。正是这些原因吸引了无数合成化学家对紫杉醇的全合成研究。迄今为止，Nicolaou、Holton、Wender、Danishefsky、Kuwajima及Mukaiyama等课题组相继报道了紫杉醇的全合成。 值得一提的是，有机化学领域的传奇人物Mukaiyama教授一生致力于发展简洁高效的有机新反应，许多经典反应(如烯醇硅醚参与的Aldol反应、氧化还原诱导的脱水反应、Mukaiyama水合反应、Mukaiyama氧化反应等)都由其开发。Mukaiyama教授唯一报道的关于复杂天然产物的合成就是紫杉醇的全合成。 另外一个故事就是Robert Holton教授通过紫杉醇的相关专利获得了巨额财富，通过向药物公司转让其紫杉醇半合成的专利，Holton教授及其工作单位佛罗里达州立大学获得了超过3.5亿美元的收入。虽然从上世纪90年代初开始，陆陆续续已经有30个课题组完成了紫杉醇相关天然产物的全合成，但是仍有许多合成化学家致力于发展更独特的合成路线。此外，紫杉醇和相关的紫杉烷类组成了一个包含450多种天然产物的大家族，这些结构复杂的化合物即是制药领域的宠儿，又是合成化学家的挑战。 图1. 紫杉醇。图片来源：J. Org. Chem. 提起美国斯克利普斯研究所(The Scripps Institute)的Phil S. Baran教授，大家都不陌生，毕竟他的大名在有机化学界可以说是如雷贯耳。除了发展一系列高效的新型有机反应外，Baran教授的主要研究兴趣还是围绕天然产物的全合成，迄今为止，其课题组已经完成了许多合成难度极高的天然产物，其中包含生物碱palau’amine及甾体化合物Vinigrol的首次全合成。此外，Baran教授也提出了一系列理念，比如“氧化还原经济性(redox economy)”和“两相法(two-phase synthesis)”合成天然产物(图2)。 今天，笔者带大家解读一下Baran教授课题组发表在Journal of Organic Chemistry上的观点文章，回顾性地分析了他们历时13年的紫杉醇合成之旅，总结讨论了用“两相法”全合成紫杉烷类的战术和战略。 “两相法”合成策略的灵感源于大自然中萜类天然产物的两相生物合成过程，在酶的参与下，可以分为关环阶段(cyclase phase)和氧化阶段(oxidase phase)。而在合成化学实验室中进行的两相法全合成，与生物合成过程相比最大的挑战在于不具备选择性和催化效率极高的酶工具。在化学“两相法”合成策略中，关环阶段主要是围绕天然产物骨架的构建，即各种碳碳键的构建;而氧化阶段是在关环阶段之后，通过利用氧化反应尤其是碳氢键的直接氧化，在天然产物骨架上引入合适的氧化态，从而得到目标天然产物。 从理论上来讲，该合成策略可以避免许多重复的氧化还原过程，使得合成步数大大减少。利用该策略，Baran教授课题组已经完成了ingenol、phorbol及thapsigargin的全合成，近期该名单上又加入了紫杉醇的名字(J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 10526–10533)。 图2. 基于两相逆合成逻辑的含氧萜烯合成。图片来源：J. Org. Chem. 事实上，紫杉醇的关环阶段在2012年就已经完成了(图3，Nat. Chem., 2012, 4, 21−25)。具体而言，从廉价的原料8和9出发，通过简单的官能团转化即可获得中间体10和11。利用丁基锂把烯基溴10转化为相应的烯基锂试剂后，在铜催化剂的作用下，烯基锂试剂可以与11发生1,6-不对称加成反应而生成12。随后，通过利用三甲基铝为甲基化试剂，在铜催化剂和手性配体的作用下，中间体12可以转化为14，后者在Lewis酸催化下，通过aldol缩合反应和氧化反应的串联过程与丙烯醛反应生成中间体16。在Lewis酸作用下，16中的双烯和亲双烯体可以发生分子内Diels-Alder反应生成中间体17，该反应也标志着关环阶段的完成。最后，将17中的羰基转化为相应的烯基三氟磺酸酯后，通过利用Negishi偶联反应将其转化为关键中间体6(taxadienone)。 图3. 紫杉醇环系骨架的构建。图片来源：Nat. Chem. 在完成了碳环骨架构建后，作者就开始了第二个过程，即紫杉醇相应氧化态的构建。该步骤最大的挑战就是选择性问题(包含位置选择性和化学选择性)，即氧化反应必须在指定的碳原子上发生，同时氧化反应需停留在特定阶段，比如有的位置需要停留在醇阶段而有的位置需要停留在羰基阶段。 除了选择性问题，不同碳原子被氧化的先后顺序对最终路线也会有决定性影响，这是因为一旦改变了分子中某个碳原子的氧化态后，整个分子的电荷分布就会发生变化，从而会改变后续氧化反应的选择性。所以，在保证选择性的同时，如何确定不同碳原子被氧化的先后顺序也是该阶段能否成功的关键。 因此，在着手紫杉醇的全合成前，作者先利用两相法合成了氧化程度较低的紫杉醇类似物taxuyunnanine D (J. Am. Chem. Soc., 2014, 136, 4909–4912)和taxabaccatin III(Angew. Chem. Int. Ed., 2016, 55, 8280-8284)。这是因为紫杉醇环系骨架含有20个碳原子，而其中8个碳原子和氧原子相连，在这样复杂的环境下通过碳氢键的氧化获得最终产物，其难度可想而知。在经过将近8年的探索后，作者终于找到了一条合适的氧化路线，在前期环系产物的基础上，通过碳氢键的氧化实现了紫杉醇的两相法全合成(图4，J. Am. Chem. Soc., 2020, 142, 10526-10533)。 正如前面所介绍的，利用简单的原料10-13，紫杉醇的环系骨架14就可以被高效地构建，后者在Cr(V)试剂16的作用下可以选择性地氧化烯丙位碳氢键而形成中间体15。随后，15在二溴化铜的作用下选择性地在C-5位进行溴化得到中间体17。由于中间体17中的双键一端已被氧化，因此在NBS及自由基引发剂的作用下，17中的双键另一侧烯丙位(C-10位)可以被溴化，并通过简单的亲核取代反应将该溴代中间体转化为TES保护的烯丙醇中间体18，后者在碱的作用下发生消除反应得到双烯酮中间体19。随后，通过甲基格式试剂对其中一个烯酮的羰基进行加成、用DIBAL对另一个烯酮的羰基进行还原以及用氘代氢化铝锂对羰基进行还原，并安装TBS保护基，将中间体19转化为20，后者在DMDO的作用下将双键氧化为环氧化物，同时将其中一个三级碳中心(C-1位)氧化为相应的醇21。接着，通过Ley氧化将21中的C-2位醇羟基氧化为羰基而得到中间体22。随后，在Na/i-PrOH的作用下将C-2位羰基又还原为醇23。需要指出的是，该氧化还原过程虽然没有改变碳原子的氧化态，但是醇的立体构型却发生了改变。被还原后的醇23随后在三光气的作用下转化为碳酸酯中间体24。接着，通过Lewis酸催化的环氧开环、碱促进的消除反应、醇保护以及DMDO氧化过程，24可以被转化为中间体27。对于中间体27的环氧基团，三价肽还原剂可以将其还原为开环的醇，在简单的保护(BOM)后而获得中间体28，后者通过Burgess消除反应便可以转化为端位烯烃中间体29。然后，将29中的C-5位羟基转化为相应的甲磺酸酯后，立即使用四氧化锇氧化剂进行双羟基化得到邻二醇30，后者在碱(DIPEA)的作用下转化为氧杂环丁烷，紧接着通过IBX氧化反应将C-10位的OTES直接氧化为中间体31。以31为原料，通过KOt-Bu/(PhSeO)2O将31中羰基的邻位(C-9位)氧化为羟基而生成中间体32，后者通过强碱诱导的氢转移过程将32中的羰基和羟基发生互变，通过进一步的Ac保护转化为中间体33。最后，通过脱保护和侧链安装步骤，成功地实现了紫杉醇的氧化阶段，这也标志着两相法合成紫杉醇的大功告成(图4)。 图4. 紫杉醇合成的氧化阶段。图片来源：J. Am. Chem. Soc. 总结 在这篇文章中，Baran课题组系统地总结了他们在两相法合成紫杉醇的氧化阶段所做的各种探索，特别是在此期间他们所尝试的各种碳氢键氧化方法对笔者颇具启发。虽然他们发展的方法对于紫杉醇本身的药物活性研究帮助并不大，但是他们从关环阶段到氧化阶段获得的各种具有不同氧化态的中间体却有可能具有重要的价值。由于从最低氧化态到最高氧化态的合成中会得到许多天然产物的类似物，如果天然产物具有生理活性，可以合理预测这些天然产物类似物也有可能具有一定程度的生理活性(尽管活性会低于天然产物)。 从这个角度来讲，与传统的天然产物合成策略“聚合法”(convergent route)仅能得到天然产物本身相比，利用“两相法”来合成天然产物就具有特殊的意义，对于紫杉烷家族以及其他萜烯家族天然产物的合成也有指导意义。

在有机合成中有这样一种现象，第一遍反应做成功了，很开心;然而放大的时候或再重复的时候，反应做不出来了或得到的结果完全不对了。这个时候很让人纠结了，在这里面既有客观原因，也有主观原因。今天，小编集合身边的例子，和大家一起探讨这个话题，希望对大家的工作有所帮助。 1-擅自改条件和操作 小试的溶剂体积和加料顺序已经固定，放大的时候擅自增加或降低反应体系浓度，减少或增加溶剂的用量，或改变加料顺序。这些原因都会导致反应产率的巨大波动，甚至直接导致反应重复不出来。 2-原料批次和纯度不同 放大使用的原料纯度明显低于小试的纯度，对有的反应，比如，酸胺缩合，反应纯度差一些，有时候不会影响反应。然而，对于金属催化的偶联反应或有机金属试剂参与的反应，如果原料纯度不够，很多时候反应产率会很低，甚至做不出来。比如，你要做丁基锂拔溴反应，溴代物里有很多醇或酯类残留，或者其它未知活性杂质，这些都会与金属试剂反应，直接导致反应失败。还有比如，你的小试原料是柱层析拿到的，而放大的原料是从水里析出来的，没有干燥或处理直接用，这也会导致反应失败。 3-购买的试剂容易变质 有的试剂很容易变质的，如果你的反应看起来肯定没问题，自己做的原料纯度也是过关的。那么，这个时候，你需要看看反应底物里面有没有容易变质的原料。比如，CDI(羰基二咪唑)，这个试剂就很容易变质。金属钯类催化剂，比如Pd(PPh3)4，新鲜的是亮黄色的固体，暴露在空气下，放置时间长了，颜色会变深。 4-环境温度的改变 以前在学校做过一个金属催化的双键不对称氢化还原反应，第一次做的时候是在八九月份，天气炎热，反应很好，产物的ee值高达99%。由于种种原因，在12月份，反应需要放大，反应的转化率很好，然而产物的ee值只有70%左右。各种找原因，原料纯度，催化剂质量等都考虑了，始终没有改善。最后，尝试升高温度到40度，产物的ee值顺利得到重现。 5-产物当垃圾扔了 小试拿到的量还不错，放大拿到的量很少。最后发现，在反应过程中析出大量固体，以为是杂质，结果把它直接滤掉了。因此，大家在实验后处理的时候，需要特别注意反应产生的固体，有的是副产物或盐;有的时候可能就是你的产物;或者你的产物包裹在里面了。 6-反应后处理的不同 对于下面这个反应(来源网络)，格氏试剂与腈反应制备酮的反应，反应结束后，当把反应体系加到冰水中时，得到的主要是所需要的酮产物。而反过来，把冰水加入到反应的体系中时，得到的却主要是副产物醇。因此，淬灭反应时，淬灭的顺序有时还是会关系到反应的成败的。有可能监测时有要的产物，而反应结束后处理完后，却没有产物了，悔之晚矣。 还有就是当你的产物显酸碱性的时候，要特别注意萃取后的水层的pH值变化，pH值调整的不合理，很有可能你的产物还在水里。 7-反应无温度监控 很多人觉得只有低温反应才需要插入温度计，其实很多室温反应也需要插入温度计。几十毫克的反应，很多时候放热量有限，然而当你的反应放大到克级甚至更多的时候，这个时候你很难预料到反应的放热情况。因此，这个时候，你最好在反应体系中插入温度计，实时监控反应体系的放热情况，不仅可以起到控制滴加速度的作用;还可以避免危险的发生。 8-试剂含水量不过关 在这里主要涉及溶剂如四氢呋喃和一些无机盐。虽然购买的时候声称是无水的，然而很多时候含水量太高，导致实验无法重复出来。大家特别需要注意。

有机反应有时候很玄，设想的反应历程与反应结果往往不一样，有时甚至命好发现一个副反应，而且那个副反应比原反应更有价值;然而大多数时候命并不好，要么副反应很杂，要么副反应不知道是啥。溶剂作为影响反应效果的重要因素之一，有时能决定一个反应的成败。因此，我们有必要对溶剂的反应性有一定的了解，别让溶剂破坏了我们的反应。即使无心发现溶剂参与的反应十分有意义，在了解溶剂的反应性后，也能对反应结果做出更好的解释。本期将为大家介绍丙酮参与的那些有机反应。 丙酮是最简单的饱和酮，是一种无色透明液体，易溶于水、甲醇、乙醇、乙醚、二氯甲烷、氯仿、吡啶等有机溶剂。易燃、易挥发，化学性质较活泼，因此有机反应中以丙酮作溶剂较少，丙酮在实验室一般用作清洗溶剂。工业上生产丙酮一般为异丙苯法，异丙苯氧化可以同时获得苯酚和丙酮，这是工业上制备双酚A的重要原料。丙酮在工业上主要作为溶剂用于炸药、塑料、橡胶、纤维、染整、喷漆等行业中，也是合成烯酮、醋酐、碘仿、聚异戊二烯橡胶、甲基丙烯酸甲酯、氯仿、环氧树脂等化合物的重要原料。 01 丙酮反应性 究根追底，丙酮是酮类的一种，具有酮类化合物的通性。丙酮的反应性总体可以归结为两个方面：①亲核试剂对羰基的进攻;②羰基α位的反应(亲电+自由基)。 02 Aldol 缩合 羟醛缩合反应是构建C-C键最基本的方法之一，早在十九世纪四十年代就发现了Brønsted酸催化的Aldol 缩合反应。丙酮羰基α位C-H键具有一定的酸性，在酸碱催化下能以烯醇或烯醇负离子的形式进攻含羰基类的化合物，因此有羰基结构的底物一般不用丙酮作溶剂。 03 Claisen–Schmidt反应 Aldol缩合反应得到了醇，若羟基β碳上存在氢原子，则在酸碱作用下容易消去一分子水得到α,β不饱和酮化合物，这就是Claisen–Schmidt反应。 另外，在氧化剂存在下，伯醇也能和丙酮发生类似的反应。 04 Mannich 反应 Mannich 反应又称胺甲基化反应，是含有α氢的醛酮、甲醛和胺发生的三组分反应。 05 羰基α位卤代反应 羰基α位较活泼，可以和NBS、NCS、溴水等发生α卤代反应 除这些羰基α位的反应，亲核试剂对羰基的加成反应太多了，如胺会和丙酮生成亚胺等等，这里不再一一总结。 总结：由于丙酮即可与亲电试剂反应，也可与亲核试剂反应，故在有机反应中做溶剂不多，但某些反应如自由基反应(甚至丙酮可以扮演光敏剂的角色促进自由基引发过程)、周环反应使用丙酮作溶剂特别好。

(一) 有机溶剂之毒性篇 (注：毒性强烈次序◎>○>△) 对人体危害之途径 (1) 经由皮肤接触引起之危害 有机溶剂蒸气会刺激眼睛粘膜而使人流泪;与皮肤接触会溶解皮肤油脂而渗入组织，干扰生理机能、脱水;且因皮肤干裂而感染污物及细菌。表皮肤角质溶解引起表皮角质化，刺激表皮引起红肿及气泡部份。溶剂渗入人体内破坏血球及骨髓等。 (2) 经由呼吸器官引起之危害 有机溶剂蒸气经由呼吸器官吸入人体后，人往往会产生麻醉作用。蒸气吸入后大部份经企管而达肺部，然后经血液或淋巴液传送至其他器官，造成不同程度之中毒现象。因人体肺泡面积为体表面积数十倍以上，且血液循环扩散速率甚快，常会对呼吸道、神经系统、肺、肾、血液及造血系统产生重大毒害，固有机溶剂经由呼吸器官引起之中毒现象，最受人重视。 (3) 经由消化器官引起之危害 有机溶剂经由消化企管主要引起之原因，为在污染溶剂蒸气场所进食、抽烟或手指沾口等，其引起之危害，首先受害为口腔，进入食道及胃肠，引起恶心、呕吐现象，然后在由消化系统，危害到其他器官。 对人体危害之生理作用 有机溶剂中毒之一般症状为头痛、疲怠、食欲不振、头昏等。高浓度之急性中毒抑制中枢神经系统，使人丧失意识，而产生麻醉现象，初期引起兴奋、昏睡、头痛、目眩、疲怠赶、食欲不振、意识消失等;低浓度蒸气引起之慢性中毒则影响血小板、红血球等造血系统，鼻孔、齿龈及皮下组织出血，造成人体贫血现象。 一般有机溶剂对人体危害生理之影响有下列几种： (1) 对神经系统破坏 因抑制神经系统的传导冲动功能，产生麻醉，神经系统障碍或引起神经炎等。如二硫化碳引起的神经炎;甲醇中毒影响视神经等。此类溶剂尚有酒精、苯、氯化乙醇、二氯乙烷、汽油、甲酸戊酯、醋酸戊酯、二甲苯、三氯乙烯、丁醇、松节油、煤油、丙酮、酚、三氯甲烷、异丙苯等。 (2)对肝脏机能损伤 因损伤肝脏机能，引起恶心、呕吐、发烧、黄疸炎及中毒性肝炎;一般氯化烃类均会引起肝脏中毒现象。此类溶剂有四氯化碳、氯仿、三氯乙烯、四氯乙烷、苯及其衍生物等。 (3)对肾脏机能破坏 肾脏为毒物排泄器官，故最易中毒，且因血氧量减少，亦足以使肾脏受害，发生肾炎及肾病。此类溶剂包括烃类之卤化物、苯及其衍生物、二元醇及其单醚类、四氯化碳、乙醇等。 (4)对造血系统破坏 因破坏骨髓造成贫血现象。此类溶剂包括苯及其衍生物如甲苯、氯化苯、二元醇等。 (5)对粘膜及皮肤刺激 因刺激粘膜，使鼻粘膜出血，喉头发炎，嗅觉丧失或因皮肤敏感产生红肿、发痒、红斑及坏疽病等。此类溶剂包括氯仿、三氯甲烷、醚、苯、醋酸甲酯、煤油、丙酮、甲醇、石油、氯酚、二氯乙烯、四氯化碳等。 (二) 有机溶剂之特性篇

引言 高血压，即动脉血压持续偏高，是最常见的慢性疾病之一，也是心脑血管疾病最主要的危险因素。根据世界卫生组织2019年的数据显示，全球估计共有数十亿人患有高血压，其中绝大多数患者生活在低收入和中等收入国家，更为严峻的是尽管高血压是全球人类早逝的一个主要原因，但只有不到五分之一高血压患者的问题能得到控制。[1] 图 1 卫生专业人员测量血压是高血压疾病诊断的最简单方 由于大多数高血压患者身体并无警示信号或症状，高血压也常被称为“沉默的杀手”，然而国内外实践均证实：高血压是可以预防和控制的疾病。秉持“预防为主，防治结合”的方针，通过生活习惯的改变和抗高血压药物的介入，高血压通常可以得到有效控制。临床上用于控制血压和治疗高血压的药物统称为降压药(抗高血压药)。在种类繁多的降压药中，卡托普利(Captopril)是一种血管紧张素转化酶抑制剂(ACE inhibitor，ACEI)，被应用于治疗高血压和某些类型的充血性心力衰竭。作为第一种ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是药物治疗上的一个突破。 蛇毒中的“降压”分子 卡托普利1975年由美国施贵宝公司(现百时美施贵宝公司)的研究人员开发并于次年2月申请专利保护，它也是最早通过基于结构的药物设计(structure-based drug design)这一革命性理念而开发的药物之一。更有意思的是，卡托普利实际是基于美洲洞蛇毒液中的某种多肽末端结构的“构效关系”开发而来。 故事要从1939年讲起，当时巴西药理学家Maurício Rocha e Silva正在对与毒蛇咬伤相关的循环休克以及酶进行研究，1948年他与同事对注射美洲洞蛇毒液后的实验动物的血浆成分进行研究，这种毒液经常被巴西土著部落涂在箭头上用来增强武器杀伤力。在这些实验动物血浆中，研究人员发现了一种全新的多肽并根据希腊语将其命名为“bradykinin”，即血管舒缓激肽(缓激肽)。进一步研究还发现，缓激肽通过引起血管扩张进而导致血压降低。几年后，巴西另一位药理学家Sérgio Ferreira发现了蛇毒中另一种可以更长时间和更大程度上引起血管扩张和血压降低的分子，他将其命名为缓激肽增强因子(bradykinin potentiating factor，BPF)，这也为研发新型治疗高血压的药物提供了新思路。 图2 缓激肽的结构及其发现者Maurício Rocha e Silva 血压调节机制的发现 时间一晃来到了1967年，英国皇家外科学院的研究人员Kevin K. F. Ng发现人体血液中存在两种分子似乎发挥着控制血压的作用。当肾脏感测到血压降低时，特定的细胞开始释放一种被称为肾素(renin)的物质，它再通过一系列生理过程产生另外两种分别被称为血管紧张素I和血管紧张素II的分子，前者基本没有生物学活性，只有经某种特殊的酶转化形成血管紧张素II后才能发挥作用。血管紧张素II具有高效的收缩血管作用，从而使血压升高;此外，血管紧张素II还能刺激肾上腺皮质分泌醛固酮，醛固酮能促进肾脏对水和钠离子的再吸收，继而增加体液容量，升高血压。后来，这种调节机制被称作“肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)”。 图3 肾素-血管紧张素-醛固酮系统示意图 更有意思的是，英国和巴西的研究人员后来合作发现：血管紧张素I转化为血管紧张素II这一过程与缓激肽的失活是由相同的酶介导的。这意味着如果能够确定该种酶的种类并对其活性进行抑制即可减少血管紧张素I转化为血管紧张素II，同时抑制缓激肽降解，从而实现舒张血管、降低血压的作用。人类对这种名为血管紧张素转化酶(angiotensin-converting enzyme, ACE)作用机制的揭示成为高血压治疗的重要突破。 卡托普利的艰难研发 血管紧张素转化酶作用的揭示为一类名为血管紧张素转化酶抑制剂(ACE inhibitor，ACEI)药物的开发提供可能。作为第一种ACEI类药物，卡托普利的研发过程还是得从蛇毒讲起。前文已经提到，巴西药理学家Sérgio Ferreira曾发现蛇毒中存在一种缓激肽增强因子BPF，它通过抑制缓激肽降解酶来增强缓激肽的作用，当BPF作用于血管紧张素转化酶ACE后表现出有效的抑制作用。而蛇毒中这种神秘的BPF被Ferreira等人证实其实是一种由九种氨基酸组成的九肽化合物——替普罗肽(Teprotide)，它具有较长的半衰期和优秀的降压效果。然而，这种多肽化合物价格极其昂贵并且不能通过口服的方式给药，因此研究人员不得不尝试对其结构进行修饰和改造。 图4 替普罗肽(Teprotide)的化学结构 显然，这项艰巨且复杂的工作不能仅仅依靠部分科研人员的努力，还需要大型制药公司进行庞大人力和物力的投入。彼时，另一位因研究降压药物而颇具知名度的科学家John R. Vane成为推进这项工作的关键人物。Vane除了英国皇家外科学院药理学教授身份外，他还是 美国施贵宝公司(现百时美施贵宝公司)的顾问，正是Vane基于ACE能够调节血压的理论说服了施贵宝公司的研究人员，施贵宝公司开始涉足心血管药物的研发。尽管如此，基于替普罗肽的新型降压药物研发依然困难重重，研究人员合成数千种化合物但无一例外都没能表现出预期的结果。山穷水尽之时， 施贵宝公司三名研究员Miguel Ondetti、Bernard Rubin 和David Cushman重点关注了替普罗肽各个结构片段的作用并由此发现真正发挥作用的结构是末端的脯氨酸(proline)部分(图4红色虚框部分)，其余庞大的部分都是为了更好与ACE酶进行结合。于是问题似乎明朗起来：只需要保留末端脯氨酸部分，对左侧侧链部分进行适当改变即可获得预期的结果。然而，选择何种结构作为侧链再次困扰了研究人员。 图5 John R. Vane后来因“发现前列腺素及其相关的生物活性物质”荣获1982年诺贝尔生理学或医学奖(图片来源于www.nobelprize.org) 既然替普罗肽复杂的侧链结构是为了与ACE更好地结合，研究人员自然想到需要从ACE自身结构出发，然而遗憾的是当时人们对ACE的结构一无所知(直到2003年ACE的结构才被解析)仅仅发现它与一种已知结构的名为羧肽酶A(Carboxypeptidase A)的生化机理相似。恰好那时某篇文献中报道L-苄基琥珀酸(L-benzyl succinic acid)可与羧肽酶A紧密结合并且抑制其酶活性。受此启发，研究人员需要设计一种兼具L-苄基琥珀酸结合能力和脯氨酸抑制ACE活性能力的化合物。他们首先想到了琥珀酰基-L-脯氨酸(Succinyl-L-proline)，虽然该化合物具有一定的ACE抑制能力但还不足以用作药物，将其进一步衍生为巯基时活性得到了数千倍的提升，随后研究人员又对侧链的长度、取代基以及手性异构体进行了细致的优化并最终确定1-[(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基]-L-脯氨酸具有最佳的药理活性。 图6 卡托普利开发过程中代表性的活性化合物 ACEI药物的后起之秀 筛选出卡托普利的结构后，它又历经坎坷的临床试验最终在1981年6月获得美国食品药品监督管理局(FDA)认证获得上市许可，随后的几年中卡托普利一直保持较高的销量，1992年时的销售额一度超过16亿美元。作为第一种ACEI类药物，由于其新的作用机制和革命性的开发过程，卡托普利被认为是药物治疗上的一个突破，但它还是存在着不可忽视的副作用，特别是造成咳嗽、皮疹和味觉紊乱等。此时，基于卡托普利结构开发的新型ACEI药物应运而生，例如依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)和雷米普利(ramipril)等，这些新型药物凭借更好的疗效和更低的副作用很快取代了卡托普利的主导地位，成为ACEI类药物的后起之秀，时至今日依然是降压的一线药物。 图7 代表性的新型ACEI类药物 结束语 卡托普利为治疗高血压开辟了新的途径，它的成功不仅证明了ACE概念的正确性，也是基于结构的药物设计(structure-based drug design)的典范，并为后来ACEI药物的研发提供蓝本。事实上，药物设计是一门技术含量超高的学科，不仅需要研究人员深厚的专业知识背景，还需要多学科的交叉融合才能将想法变为现实药物。近年来，随着多学科和交叉学科的迅猛发展，特别是计算机技术的突飞猛进，计算机辅助药物设计(Computer-Aided Drug Design，CADD)方法在药物研发中不断崭露头角，为新型药物的研发注入新的活力，未来定会在药物研发过程中大放异彩，也会有更多类似于卡托普利的药物诞生。 参考资料 [1] 世界卫生组织：高血压的实况报道 https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/hypertension [2] Ghosh, Arun K., and Sandra Gemma. “Angiotensin‐Converting Enzyme Inhibitors for the Treatment of Hypertension: Design and Discovery of Captopril.” Structure‐Based Design of Drugs and Other Bioactive Molecules: Tools and Strategies (2014):217236.DOI: 10.1002/9783527665211.ch10 [3] Bryan, Jenny. “From snake venom to ACE inhibitor–The discovery and rise of captopril.” Pharmaceutical Journal 282 (2009): 455. [4] Opie, Lionel H., and Helmut Kowolik. “The discovery of captopril: from large animals to small molecules.” Cardiovascular Research 30 (1995): 18-25. DOI: 10.1016/S0008-6363(95)00006-2 [5] 维基百科： https://en.wikipedia.org/wiki/Captopril

醇、酮绿色连续合成工艺开发 新戊二醇非均相催化合成技术： 间歇过程改为连续过程中的关键问题： 合适反应器形式的选择 高效催化剂的开发 加氢反应器的内构件性能 1、反应热计算 (1)反应热是工艺设计中最基础的数据，决定着工艺装置的工艺流程、装置热平衡和反应器结构等;(2)加氢过程通常是强放热反应;(3)加氢过程的反应热与原料组成及分子结构有关系。 2、反应热的求取 (1)通过实验装置的热平衡求取; (2)用生成热求取： Q反=生成物的生成热-反应物的生成热 (3)用燃烧热求取： Q反=反应物的燃烧热-生成物的燃烧热 (4)根据原料及产物的族组成求取： 原理：反应热与和发生反应的化学键的数目及键能有关，可根据原料和生成物的物质的量来计算反应热。实际生产中，可根据经验数据估算反应热! 3、热平衡计算 (1)加氢装置的热平衡就是确定装置的冷氢量;(2)装置操作平稳时，加氢装置的反应热负荷有下列关系：反应热=原料升温热+循环升温热+冷氢升温热+反应器热损失 4、反应热的移除 (1)工业加氢反应器通常为绝热反应器，过多的放热会引起反应器内显著的温升;(2)反应热的移除是通过在催化剂床层间注冷介质实现的(也导致反应器内温度分布不均匀)或加入稀释溶剂;(3)对于热效应不大的加氢装置，温升不明显，可以不用注冷介质。 5、热平衡计算 (1)加氢装置的热平衡就是确定装置的冷氢量; (2)装置操作平稳时， 加氢装置的反应热负荷有下列 关系： 反应热=原料升温热+循环升温热+冷氢升温热+反应器热损失 6、(1)入口扩散器：气相流对液相流雾化程度越高，不仅扩散性大，雾滴漂浮性也越好，有利于提高喷洒均匀性;(2)气液顶(再)分配盘板：气相流对液相流雾化程度越高，不仅扩散性大，雾滴漂浮性也越好，有利于提高喷洒均匀性，有利于提高气液两相流在催化剂床层内的分布均匀性和新氢在液滴内部溶解度，避免局部出现的热点(高于420C)，即降低催化剂床层径向温差，减轻因局部缺氢所造成的有害反应发生;(3)催化剂支撑盘板：承受压力降大，阻力小;(4)冷氢环管：喷射均匀性高，预混合性能好，结构尺寸小;(5)冷氢箱：气相流对液相流雾化程度越高，不仅扩散性大，雾滴漂浮性也越好，有利于提高喷洒均匀性和气液两相流分布分布均匀性;(6)出口收集器：尺寸小、通透率高、阻力小。 高效溢流-喷射管组合型气液分配器： 反应器工艺参数： 碳酸二甲酯及其衍生物绿色合成技术 1、研究背景 2、合成路线 3、碳酸酯生产技术现状 4、酯交换法生产DMC存在的不足 以上缺点主要由醇钠催化剂强制失活引起。 5、技术现状解决环保问题 (1)将反应与精馏耦合为一体，反应与精馏同时进行，反应转化率高，分离效率高; (2)反应在远离平衡态进行，液体多次与催化剂接触，催化剂利用率提高1倍以上，节省催化剂; (3)采用传统塔结构设计， 催化剂与塔板同时装卸，安装、检修方便; (4)无论新建，还是技术改造，可节省投资30%以上。

有的皮蛋里会有艺术品版的“松枝”图案，所以又被称为“松花蛋”。 在民间，有的买家宣称这说明是用“松枝烧出来的灰”制作的，似乎就要“正宗”“高档一些”。 “使用松枝烧成的灰来制作皮蛋，就会出现松花”，这是一种“吃啥补啥”的牵强附会。松枝烧成了灰，就只剩下了矿物质——跟别的草木烧成的灰，最多是这种矿物质多点那种矿物质少点的差别，不会因此再形成“松枝”的形状。如果这种臆想是真的，那么用银杏枝叶的灰，岂不是会出现扇子的花纹? 而网上广为流传的一种说法就能让人“不明觉厉”了。随手搜一下，很多解释松花的文章都会用这么一段话： 【蛋白的主要化学成分是一种蛋白质。禽蛋放置的时间一长,蛋白中的部分蛋白质会分解成氨基酸.氨基酸知道吗?他的化学结构有一个碱性的氨基-NH2和一个酸性的羧基-COOH，因此它既能跟酸性物质作用又能跟碱性物质作用。所以人们在制造松花蛋设计,特意在泥巴里加入了一些碱性的物质,如石灰、碳酸钾、碳酸钠等。它们会穿过蛋壳上的细孔，与氨基酸化合，生成氨基酸盐。这些氨基酸盐不溶于蛋白，于是就以一定几何形状结晶出来，就形成了漂亮的松花。】 这个说法充满了科学名词，其理论似乎也说得过去。不过细究起来也还是颇有可疑之处：那些碳酸钾、碳酸钠跟石灰混合之后，钙以碳酸钙的形态存在而难以进到蛋壳之内，而进去的钠和钾形成的盐类几乎都是易容的，所谓形成的“氨基酸盐不溶于蛋白”，大概也还是没有事实依据的“强行解释”。 那么，那些松花到底是如何形成的呢? 四川工业学院的马力教授及其合作者对这个问题进行了深入的研究，令人信服地阐明了这个问题。 首先，他们用电子显微镜观察到，这些松花是非金属纤维结晶，大多长在皮蛋凝胶的表层，其次是底层，而很少有分布于凝胶的中间。 其次，他们把分离出来的松花用盐酸溶解，用火焰离子测定仪分析，发现镁离子占松花晶体的40.3%，而其他的离子含量非常低，比如排第二的钙离子含量只有0.15%，第三的铜离子只有0.08%。因为镁离子主要存在于蛋壳和蛋黄之中，它们跟渗进来的碱反应生成氢氧化镁，也就存在于蛋白凝胶的表层和低层。这两点信息，得到了互相的印证。 那么，与镁离子反应生成的“松花”成分，是不是确实是氢氧化镁呢? 作者把分离出来的松花和纯的氢氧化镁在500 °C下加热3小时充分脱水，二者的失水率几乎相同，也就印证了松花主要就是氢氧化镁的推断。 很多读者会可能会问：那这些氢氧化镁能吃吗?对健康有害吗? 氢氧化镁在水中的溶解度很低，所以对没有什么刺激性。吃到胃里，因为胃液的强酸性，氢氧化镁会被中和，成为可溶性的镁离子。镁离子能够被人体吸收进入血液。镁是人体必需的矿物质，是多种酶的激活剂。人体需要它来调节细胞内钾、钠分布，维持骨骼生长和神经肌肉兴奋性等。 所以呢，松花蛋里松花，可看、可吃。

都说“头孢配酒，一吃就走”，但经常有人不当回事。头孢配酒，会引发一系列医学上称为双硫仑样反应的极度不适，进而危及生命。 什么是双硫仑样反应? 双硫仑是一种曾经的戒酒药物，服用后即使饮用少量的酒，身体也会产生严重不适，以达到戒酒的目的。 正常情况下饮酒，酒精进入体内，首先在肝细胞内经“乙醇脱氢酶”的作用氧化为“乙醛”，乙醛再在“乙醛脱氢酶”的作用下氧化为“乙酸”，进而代谢为二氧化碳和水排出体外，但如果在饮酒前后或期间服用头孢哌酮等含有N-甲基硫代四唑等基团的药物后，体内乙醛脱氢酶活性被抑制，乙醛无法降解，蓄积在体内。 抗生素，尤其是头孢类、甲硝唑类，会引起乙醛在体内蓄积，而乙醛有毒性，如果蓄积在体内，就会表现出轻重不同的症状。 简单来说，双硫仑样反应就是头孢类药物和酒精在体内共同作用，中断了人体酒精代谢过程，从而导致体内“乙醛蓄积”，出现中毒反应。 双硫仑样反应的主要表现： 从面部潮红开始，继而出现头颈部血管舒张，并可出现搏动性头痛;随后会出现恶心、呕吐、出汗、口干、胸痛、心动过速、血压下降、呼吸困难，并可出现意识模糊;更严重的反应包括呼吸抑制、心律失常、心肌梗死、急性心力衰竭、惊厥和猝死。 哪些药物会引起双硫仑样反应? 头孢菌素类：头孢菌素类药物中的头孢哌酮、头孢哌酮舒巴坦、头孢曲松、头孢唑啉(先锋Ⅴ号)、头孢拉啶(先锋Ⅵ号)、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢氨苄、头孢克洛等。 其中以头孢哌酮致双硫仑样反应的报告最多、最敏感，原因是头孢哌酮含有经典的甲硫四氮唑基团，结构如下图所示。 头孢曲松虽然不具有甲硫四氮唑基团，但有甲硫三嗪基团也可引起此类反应，另有头孢他啶致双硫仑样反应的报道，故头孢曲松、头孢他啶也归为可引起双硫仑样反应的药物。 硝基咪唑类：如甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、塞克硝唑。硝基呋喃类：呋喃妥因、呋喃唑酮。口服降血糖药：格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特。其他：氯霉素、酮康唑、异烟肼、磺胺类等。 服用头孢后多久不能饮酒? 双硫仑样反应的机制是：药物通过抑制乙醛脱氢酶，造成乙醛代谢受阻，使血液中乙醛浓度升高。 因此，一般用药后，多久不能饮酒? 一要考虑药物对乙醛脱氢酶的抑制强度; 二要考虑药物的消除半衰期; 三要考虑乙醛脱氢酶被抑制后的恢复时间; 四要考虑患者的个体差异。 以头孢曲松为例，成人的清除半衰期约为8小时，约48小时后(经过6个半衰期)从体内基本消除;乙醛脱氢酶被抑制后常需4~5天后才能恢复，因此停用头孢曲松后，至少1周后才可饮酒。 75岁以上的老年人，头孢曲松平均清除半衰期通常为年轻人的2~3倍。因此，停用头孢曲松后，至少2周后才可饮酒。 服用头孢后，至少1周内不能饮酒和使用含酒精的食物或药物，1-2周后饮酒才较为安全。 饮酒后多久不能服用头孢? 主要考虑乙醇和乙醛在体内的代谢时间。 不同个体之间的乙醇药代动力学参数存在较大差异，乙醇的达峰时间为0.8~2.0小时，消除半衰期为0.5~2.6小时。也就是说，约3~15.6小时(经过6个半衰期)后体内乙醇才能基本消除。 乙醛，作为乙醇的代谢产物，一是经肺直接呼出，二是进入尿液排出，三是与组织蛋白质、细胞DNA反应形成加合物而贮存在体内，四是在肝脏和红细胞中的乙醛脱氢酶的催化下生成乙酸。体内的残留时间比乙醇要长，一般需要2-3天才能从体内清除。 饮酒后，至少3天内避免服用可引起双硫仑样反应药物。 参考文献： 【1】刘雅红, 张立军, 王永超. 头孢菌素类药物各种不良反应表现及预防措施的探讨分析[J]. 中国实用医药, 2019, 14(12):105-107. 【2】罗勤. 服药期间勿喝酒 警惕双硫仑样反应[J]. 家庭医学(下半月), 2018(1):58-59.

坦西莫司(Temsirolimus，商品名：Torisel®)由原惠氏制药公司研发，于2007年5月由美国FDA批准上市，用于治疗肾细胞癌。该药是第一款作用于mTOR的抗肿瘤药物。肾细胞癌是一种常见的癌症，约占所有癌症的2-3%，并且晚期肾细胞癌的5年生存率只有5-10%。 坦西莫司作用的靶点mTOR蛋白是极其重要的一类蛋白，是哺乳动物代谢调节的中枢，参与多种细胞与组织的生理活动，在细胞生长、分化、转移和存活中有极其重要的地位，是肿瘤治疗中的一个热门靶标。 图1. 坦西莫司的化学结构式 坦西莫司是以雷帕霉素为原料，经过半合成得到化合物。雷帕霉素是从一种土壤细菌中分离出来的天然产物，由于该药具有免疫抑制作用而被美国FDA批准上市。其作用机制比较独特，雷帕霉素的红色部分结构与下图中蓝色的FKBP、蓝色部分结构与绿色的mTOR形成复合物。 而mTOR通过活化p70S6K1 和4EBP1蛋白调节细胞的分化，而将其抑制后，细胞分裂将停止在G1与S期。这说明雷帕霉素及其类似物具有抗肿瘤的潜在活性，基于此机理，雷帕霉素之后用于抗肿瘤研究，得到一系列衍生物并测试它们的抗肿瘤活性。 图2. 雷帕霉素化与FKBP、mTOR作用示意图 从上图可以看出，雷帕霉素的结构很复杂，在形成的大环中具有31个原子，有15个手性中心，且所有的烯基是全反式结构，考虑到这些因素，研究人员认为难以进行全合成或合成效率太低而不经济。所以在合成雷帕霉素类似物时应用的方法是半合成法。主要包括对羟基、多烯基、哌啶酯基进行修饰，或者应用扩环反应使大环增大。 研究人员对雷帕霉素的三烯基进行修饰，利用路易斯酸(SnCl4, BF3–OEt2等作为催化剂)完成氢化反应。但是在这些反应中，反应的位点没有专一性，得到的是多种烯烃与烷烃的混合物。之后将各类化合物分开后，比较各个化合物的活性，最终得出仍是雷帕霉素的活性最好，它们的活性比为雷帕霉素>二烯>烯烃>烷烃。 图3. 对雷帕霉素三烯基进行修饰的产物 雷帕霉素在人体代谢之后发生开环反应，24位的氧与其连接的羰基发生水解，产生secorapamycins，由于secorapamycin几乎无活性，所以为了减少雷帕霉素在体内的消除，研究人员进行了多种设计，比如将27位的羰基转化成肟或腙、或者还原为羟基，在22位上的H置换为空间位阻更大的基团，与空间结构来减少雷帕霉素的代谢。但形成肟之后， 化合物的毒性势必增加，这也不是一个理想的选择。 图4. Secorapamycins的化学结构式 图5. 对雷帕霉素进行修饰减少其在体内的代谢 同时，研究人员考虑，如果只secorapamycins修饰能否得到理想的化合物，所以，他们还进行了对雷帕霉素进行开环、扩环反应，首先用NaOH将雷帕霉素的环打开，得到secorapamycin，利用WSC偶联反应，使24位或25位的碳链延长或使环变得更大，但是经过活性测试，这类化合物并没有显著的活性。 图6. 对雷帕霉素进行开环、扩环反应 从构效关系可知，修饰42位上的羟基可以使化合物的性质发生改变，可以增加药物的活性。一般而言，大多与42位羟基反应形成酯基、磺酸基、酰胺基之后活性较好。由于在31位上也有一个羟基，在反应的时候势必也会使31位的羟基发生反应，而得到二者的混合物，最终只能用色谱方法将它们分离开，而目前仍没有对42位的专一的反应。 在之前经历大量的失败与活性测试之后，得出两个化合物WAY-129327 和WAY-130779活性较好，它们是对42位羟基进行修饰，进而增加化合物的活性与稳定性。在最终的体内测试后，结果表明WAY-130779在溶解度、稳定性和结晶性更佳，更适合临床试验中注射使用。 图7. 42位羟基修饰后的两个候选化合物 WAY-130779在III临床试验中，招募626位未经过任何治疗的晚期肾细胞癌患者，进行试验的主要目的是对使用WAY-130779与使用IFNα的患者进行比较，在总生存率(OS)、无进展生存率(PFS)、客观缓解率(ORR)与药物安全性等问题上进行研究。结果显示，单独使用25 mg WAY-130779的患者的OS与PFS比单独使用IFNα的患者有显著提高。WAY-130779也就是坦西莫司(Temsirolimus，商品名：Torisel®)最终被美国FDA批准上市。 坦西莫司与雷帕霉素作用机制类似，都是与FKBP、mTOR结合形成复合物。而人们对于mTOR的兴趣不止局限于抗肿瘤，如今，温饱思长寿，长生不老是人们狂热追求的梦想，作为保守靶点的mTOR，有着使人们长寿的“密码”，而作为其抑制剂的坦西莫司，基于人们对其十分了解，也作为抗衰老药物作为研究重点，也许若干年后，坦西莫司会焕发更强的生命力。 参考资料： 1、Temsirolimus, an Inhibitor of Mammalian Target of Rapamycin. 2、Degradation of rapamycin and its ring-opened isomer: role of base catalysis. 3、Unleashing the Power of Semi-Synthesis:The Discovery of Torisel®. 4、Selective anti-cancer agents asanti-aging drugs.

化学之所以被称为“中心科学”，是因为它是众多学科的源头和基础。现代化学的创立和缔造，靠着多代人的筚路蓝缕和前仆后继。他们探究物质的终极特性，捕捉元素的纯净形态，合成自然界不存在的东西。当试管、烧杯中亿万条化学键转移重组，浩荡的新分子脱颖而出，时常伴随着爆炸、燃烧、腐蚀和剧毒。化学家的职业特征之一，也许就是离危险很近。 戴维的“备用性命” 英国皇家学会第23任主席戴维爵士是近代化学重要的奠基人。1807年，他使用伏打电池对熔融状态的氢氧化钾和氢氧化钠进行电离，第一次得到纯净的金属钾和钠，次年接连发现了钙、锶、镁、钡，宣告了“电化学”的诞生。化学界曾把电解获得的金属通称为“戴维金属”。戴维最早确定氯是一种元素，打破了拉瓦锡提出的所有酸都含有氧的错误概念。戴维的一生成就，得益于对化学实验的不厌其详和不避艰险。 戴维的出生地——英国康沃尔郡彭赞斯城立有他的雕像 21岁时，戴维为测试各种气体属性，曾大量吸入一氧化碳导致严重中毒，多亏及时抢救才起死回生。朋友们调侃说他就像“有两三条备用的性命”。戴维还多次吸入由普利斯特里1772年合成的一氧化二氮而陷入昏迷，自此发现了最早的“麻醉剂”，并引发了上流社会吞吐“笑气”寻欢作乐的时尚。1812年秋，戴维得到安培传来的消息，化学家杜龙发现新的合成物三氯化氮并因发生爆炸而失去1只眼睛和3个指头。戴维毫无畏惧，立即着手重复杜龙的实验，他成功制取了三氯化氮并测定出这种黄色挥发性油状液体的属性。他也没有逃脱爆炸的厄运，导致眼睛严重灼伤并一度失明。对于这次事故，后人在痛惜之余也感到几分庆幸，因为戴维受伤后需要助手，法拉第才有机会当上了皇家学会实验室的“临时工”，从此走进了科学的殿堂。 当蒸汽机向煤矿深处挖进，亿万年积存的甲烷便“破煤而出”，接连不断的矿难成为最恐怖的社会新闻。1812年5月25日，盖茨黑德煤矿瓦斯爆炸造成92名矿工死亡，新成立的煤矿安全委员会正式具函英国皇家学会，点名恳请戴维出来应对危局，这也是工业界最早对科学界求援。 戴维发明的矿工用安全灯 戴维立即深入到最危险的矿井考察，并将6瓶瓦斯标本带回实验室，很快研制出著名的“戴维灯”——用细密的金属丝网罩住灯芯，将火焰变成“笼中的金丝雀”，让界面温度散发到瓦斯的燃点以下又不影响空气流通。1815年10月，安全灯在北英格兰煤矿正式使用，戴维亲自陪同煤矿工程师巴德尔到掌子面“以身试灯”，他确信“提灯的人应该走在前面”。安全灯挽救了无数矿工生命，也极大促进了煤炭生产。戴维因此获得1817年拉姆福德奖。 1829年5月29日，戴维去世，年仅50岁。没人知道究竟哪次化学实验成为“压倒骆驼的最后一根稻草”，但日积月累的毒物浸染，无疑是他死于盛年的重要原因。 舍勒的“家常便饭” 化学教科书上关于许多物质“无嗅、无味”等描述，都是化学家们用感官去体验和认知的。 舍勒不愧为近代化学的著名先行者。这位瑞典药剂师率先从矿石中发现氧、钼、钨、锰、氯等元素，从自然物中提取酒石酸、草酸、尿酸、乳酸、柠檬酸、氢氟酸、氢氰酸、亚砷酸等一大批有机和无机酸，并对氯化氢、一氧化碳、二氧化碳、二氧化氮等多种气体有深入的研究。他实现了磷的规模化生产，带来瑞典火柴工业的世界领先地位。舍勒做过上千次化学实验，在极其原始的条件下，他习惯了用舌头和鼻子充当最便当的“检测仪器”。 舍勒 拿破仑之死，被归因于流放圣赫勒拿岛时壁纸颜料“舍勒绿”(亚砷酸氢铜)霉变而引起的砷中毒，而砷、汞、铅却是舍勒的“家常便饭”，他品尝和嗅闻过无数有害物质。1785年秋后，健康的“欠债”开始总清算，他的皮肤发生病变，肾脏迅速衰竭，医生的结论是汞中毒。1786年5月21日，舍勒最终病逝，时年43岁，结婚仅2天。阿西莫夫说舍勒是“最背运的化学家”，他的诸多成果因发表延误和身份低微而记入了别人的功劳簿。但舍勒沉迷实验，淡泊名利，成为科学精神的楷模，“舍勒尝百毒”的故事也不胫而走，留给后人久远的遐思和追念。 本生的“赴汤蹈火” 大凡在高中上过化学实验课的人都熟悉“本生灯”。比起那些火焰明亮而温度不高的煤气灯，“本生灯”预先将煤气和空气按比例充分混合并完全燃烧，产生没有光彩却达到2000℃高温的“纯净火焰”，这也许最能体现它的发明者——德国化学家本生的性格和人品。 本生电池则用碳棒取代格鲁夫电池中的铂作为阴极，成为廉价高效的通用电源，带来电镀业和镁光灯的问世。本生用电解法成功制备出足量的钠、钙、镁、铝、锰、钡、锂、氯，让这些元素从实验走向实用。本生最具里程碑意义的贡献，是和基尔霍夫一起发明了分光仪，让每种元素独特的谱线成为其“身份证”;19世纪60年代先后发现了铯和铷，带来了新一轮元素大发现和星际化学的创立。很少有人像本生那样，在化学各分支都立下丰功伟绩，也很少有人像他那样，一生都在化学实验中赴危历险。 本生从1843年起研究剧毒易燃的二甲砷基化合物，实验中发生爆炸掀开了面罩，玻璃碎片飞进他的右眼造成永久失明。1868年实验室又发生铑和铱金属粉末爆炸，几乎夺去另一只眼睛。本生两次因吸入含砷化合物而严重中毒，多亏自己发现的水合氧化铁解毒剂才使他起死回生;1845年冰岛海克拉火山爆发，本生“赴汤蹈火”深入到地下30多米，对超过100℃的“过热水”源头观测研究，发现了间歇泉的喷涌机理。 德国海德堡的本生铜像 本生的一双大手如同专为化学实验定做的，饱受酸碱腐蚀和烟火熏烤，像铁匠和木匠的手一样长满老茧。他从来不用钳子而用手揭开灼热的坩埚盖，他用指头在本生灯上测试火焰温度，他的右手拇指在“用进退废”中比左手拇指大一号，能轻松利索堵住测气管口。只有在和女士同赴宴席时，才会尽量把引为自豪的大手悄悄藏到桌下。 本生因沉迷于实验而严重怠慢了女友致使终身未娶，但却广树桃李、弟子如云，他的学生中有门捷列夫和三位诺贝尔奖获得者拜耳、哈伯、勒纳德。而大巧若拙、履险若夷的本生精神成了化学行业的表率和典范。 化学界的“氟之殇” 化学界最旷日持久、英勇悲壮的一役，大概要数将氟“捉拿归案”了。氟作为卤族元素中“个头”最小、电负性最强的原子，化学性质超级活泼，几乎能和一切金属或非金属剧烈反应，产生牢不可破、难解难分的化合物，地球上从来没有游离状态的氟。 萤石又称氟石，主要成分是氟化钙。自然界中的萤石色彩多样 自从1771年舍勒从氟石中制出氢氟酸后，戴维便对氟加以命名并率先尝试用电解法分离出单质。而氟却会“咬烂”电极，“撕裂”容器，没有一种材料耐得住它的腐蚀。氢氟酸的毒性尤为可怕，不仅吸入后摧毁肺脏和软组织，只要接触皮肤便能以小分子的“灵巧身段”钻进体内，并向纵深穿插直至刻骨，和体内的钙、镁结合，破坏神经系统而造成肌肉麻痹和心脏停搏。 但科学家并没有“谈氟色变”。1836年，爱尔兰的诺克斯兄弟用氟石当容器，对氟化银和氟化汞进行电解，哥哥几乎中毒身亡，弟弟3年卧床不起;1850年，比利时化学家鲁耶特出师未捷，便因吸入过多氢氟酸而不幸捐躯;此后牺牲于“氟之殇”的是法国化学家尼克尔;1856年，巴黎理工学院教授弗雷米电解氟化钙，眼见阴极上生成了氟，却摇身即变，无法捕捉;1869年，英国科学家戈尔电解氟化银已颇有胜算，但得到的少量氟气却和阴极产生的氢气发生爆炸，最终落得负伤下阵，功败垂成。 历经百年损兵折将和生聚教训，法国化学家莫瓦桑挑起了天降大任。这位弗雷米的学生和尼克尔的同乡曾使用多种方法，但均告失败，4次因严重中毒而被迫停止实验，最终选取了氢氟酸和氟化钾混合配方——既维持无水性又确保导电性。并用铂铱合金U形管为容器，以天然氟石盖子密封。最关键的突破是将电解装置冷冻到-23℃的低温，减缓氟和铂金电极的反应速度。莫瓦桑可谓“使尽了拖刀计，费尽了担山力”，1886年6月26日，“撒旦元素”氟终于一举成擒，现出淡黄色气体的原形和“真身”。人类自此把卤族元素尽收彀中。1906年莫瓦桑成为法国第一个诺贝尔奖得主，但2个多月后便在巴黎猝然病逝，年仅54岁。 莫瓦桑 因为和化学打交道而遇险蒙难的科学家是指不胜屈的。盖·吕萨克、法拉第都曾在爆炸中眼睛受伤;诺贝尔家族更为“安全炸药”付出了亲人的生命;万花筒的发明者布鲁斯特曾因化学毒物溅入双目而终身备受煎熬;太阳光谱吸收线发现者夫朗禾费长期研制玻璃透镜而铅中毒，39岁便英年早逝;碳14发现者鲁本在实验事故中死于碳酰氯中毒。 随着防护技术的进步和操作规范的严格，化学实验室不再是危机四伏的地方，但却从来没有告别风险。1996年8月14日，美国新罕布什尔州达特茅斯学院48岁的化学教授沃特哈恩不慎将一滴二甲基汞落在左手手套上，虽然立即彻底清洗，但剧毒却已经渗透乳胶进入皮肤，沃特哈恩最终因汞中毒于次年6月8日去世;2006年3月24日，法国米卢斯国立高等化学院实验室发生爆炸使大楼摧毁，41岁的光化学家布尔吉特当场身亡;2009年12月29日，美国加州大学洛杉矶分校23岁的化学助理桑吉在处置叔丁基锂时不慎起火，造成3度烧伤并于18天后去世…… 令人痛心的清单每年都在继续延伸，并且永远不会打住。在化学家们已经发现118种元素和掌握6000万种物质及其相互作用的今天，诚如诺贝尔奖得主沃尔伍德所言，“从老的自然界旁边又建立了一个新的自然界”。而人类知识疆界的每次开拓，都必须准备跨过未知的雷区和不测的陷阱。