化学药物中的有机杂质又称有关物质。 该类杂质通常与活性成分具有类似的化学结构，其来源和去向的分析，以及准确和有效的控制，是化学仿制药药学研究的关键项目之一。 本文以硼替佐米、地西他滨和吉西他滨为例，结合原料药的合成方法、制剂的处方工艺和降解研究，分析原料药及其制剂中可能存在的有机杂质，包括起始原料、中间体、工艺副产物、降解产物等，并基于“质量源于设计”的理念，提出相应的杂质控制策略，实现“全程控制”，有效确保药物的安全有效和质量可控。 化学药物的杂质是指存在于化学药物中的无治疗作用或影响药物稳定性、疗效，甚至对人体健康有害的物质。 任何影响药物纯度的物质均可称为杂质。 杂质的分析和控制是保障用药安全有效的基础。 因此，杂质研究在仿制药药学研究中占有重要地位，其是否得到全面准确的分析和控制，直接关系到药品的质量可控与安全性。 化学药物中的杂质根据其理化性质一般可分为有机杂质、无机杂质和残留溶剂[1]。 其中，有机杂质又称有关物质。 这类杂质通常与活性成分具有类似的化学结构，可能具有一定的生理活性，其来源和去向的分析，以及准确和有效的控制，是化学仿制药质量研究的关键。 本文结合质量源于设计( quality by design，QbD)以及目前仿制药杂质研究与控制的一些基本理念[2 - 4]，以硼替佐米( bortezomib) 、地西他滨( decitabine)和吉西他滨( gemcitabine) 为例，结合化合物结构特点、原料药合成路线、制剂处方工艺、降解途径和相关文献资料，对其有机杂质进行分析，并探讨相应的杂质控制策略，以期为仿制药的杂质研究工作提供参考思路。 需要指出的是，本文不对遗传毒性杂质等高毒性物质进行讨论，可参照相关指导原则研究。 1 工艺杂质的分析和控制 原料药的工艺杂质可能来源于起始原料、起始原料引入的杂质及其后续反应物、中间体、副反应产物及其后续反应物、反应中使用的有机试剂等。现以硼替佐米为例，结合其制备工艺，探讨原料药工艺杂质的分析及其控制策略。 硼替佐米，化学名称为[( 1R) -3-甲基-1-[[( 2S) -1-氧-3-苯基-2-[( 吡嗪羧基) 氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸，由千禧( Millennium) 制药( 后被日本武田制药公司收购) 和强生共同开发，是全球上市的第一个合成的蛋白酶体抑制剂，为靶向治疗的新型抗癌药。 硼替佐米原料药在固体状态下以三聚体形式( 无水三聚环硼氧烷酸酐结构) 存在，在水溶液中解离为单体，并与三聚体平衡存在[5]( 见图1) 其制剂注射用硼替佐米于2003 年在美国上市，2004 年在欧洲上市，2005 年获准进口中国，商品名“Velcade /万珂”，用于治疗多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤。 2015 年10 月硼替佐米化合物专利到期，注射用硼替佐米随即成为国内化学药物仿制药申报的热点品种之一。 国内外均有报道硼替佐米的合成和制备工艺[6 - 7]，通过总结分析，实际制备采用的合成路线比较一致，即在原研化合物专利路线的基础上[8]，以L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯为起始原料，首先与氨基保护的L-苯丙氨酸缩合，再脱保护后与2-甲酸吡嗪缩合，形成硼替佐米蒎烷二醇酯，然后在异丁基硼酸条件下脱蒎烷保护基获得硼替佐米粗品，精制，即得硼替佐米原料药。 或以L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯为起始原料，直接与N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸缩合形成硼替佐米蒎烷二醇酯，再脱保护获得硼替佐米粗品，精制，得到硼替佐米，见图2。 1.1 起始原料及其引入杂质 结合工艺路线，硼替佐米主要起始原料包括L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯、N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸或氨基保护的苯丙氨酸和2-甲酸吡嗪。 L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯一般由异丁基硼酸和蒎烷二醇反应生成异丁基硼酸蒎烷二醇酯后，经卤代、氨基取代获得，通常使用其三氟乙酸盐。 结合制备工艺，其主要有机杂质包括: 起始物料蒎烷二醇和异丁基硼酸，中间体异丙基硼酸蒎烷二醇酯、卤代物，异构体杂质D-硼亮氨酸蒎烷二醇酯，以及可能降解产生的异戊胺等。 该起始原料的手性中心将直接带入成品，其异构体杂质可能继续反应生成成品对映异构体R，S-硼替佐米和非对映异构体S，S-硼替佐米，因此异构体杂质应作为关键质控项。 N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸通常由L-苯丙氨酸成酯( 如，甲酯、三甲基硅酯) 后与2-甲酸吡嗪反应获得。 结合制备工艺，分析其主要有机杂质包括: 起始物料L-苯丙氨酸和2-甲酸吡嗪，中间体L-苯丙氨酸酯，副产物苯丙氨酸二聚体，以及异构体杂质N-吡嗪羰基-D-苯丙氨酸等。 该物料的手性中心也直接带入成品，异构体杂质应作为关键杂质控制。 工艺中常用的氨基保护的苯丙氨酸为N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸，由L-苯丙氨酸与Boc 酸酐酰化反应获得，其异构体也应作为关键杂质控制。 2-甲酸吡嗪工艺较为成熟，可由2-氰基吡嗪氧化或吡嗪二羧酸脱羧制得，其可能存在的杂质包括起始物料和吡嗪羧酸酯。 硼替佐米结构较为复杂，起始原料本身也是成品重要的工艺杂质。同时，蒎烷结构在制药行业使用相对较少，且成品手性中心均由起始物料引入。 因此，基于源头控制的理念，原料药生产企业如采用外购起始原料，应严格进行供应商筛选和审计，充分理解供应商的制备工艺，并结合自身工艺特点，分析起始原料的关键质量属性，特别是起始原料及其杂质在后续工艺过程中的转化和去除情况，针对性地建立起始物料的内控标准。 1. 2 工艺中间体及副产物 硼替佐米的关键中间体为硼替佐米蒎烷二醇酯。 从结构和反应机理分析，N-叔丁氧羰基-L-苯丙氨酸在反应中可能发生苯丙氨酸消旋，因此，中间体研究过程中仍应进行异构体杂质的研究和控制。 硼替佐米工艺路线中可能产生的副产物有异丁基硼酸蒎烷二醇酯、苯丙氨酸二聚体等[9]，结构式见图3。 对于中间体和副产物等杂质，应充分体现过程控制的理念，选择合理的工艺路线，在明确杂质结构的基础上，对投料比、关键缩合试剂、反应液浓度、温度、时间、溶剂等工艺参数进行筛选研究，确定合理的关键工艺步骤及参数范围，并在商业化生产转化过程中，在一定生产规模下进行工艺验证，确保大生产工艺的可行性和重现性。 1. 3 有机试剂及其转化物 硼替佐米的合成及其起始原料的制备过程中均使用较多种类的有机试剂，如，L-硼亮氨酸蒎烷二醇酯合成过程中可能使用二异丙基氨基锂( LDA) 、六甲基二硅基氨基锂( Li-HMDS) ; N-吡嗪羰基-L-苯丙氨酸合成过程中可能使用N，O-双三甲基硅基乙酰胺; 硼替佐米中间体及粗品合成过程中可能使用异丁基硼酸、1-羟基苯并三唑( HOBt) 、碳化二亚胺( DCC，DIC，EDCI) 、N，N-二异丙基乙基胺( DIEA，DIPEA) 、O-苯并三氮唑-N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸酯( TBTU) 、O-( 7-氮杂苯并三氮唑) -N，N，N'，N'-四甲基脲四氟硼酸盐( TATU)等。 应对这些有机试剂及其转化产物的来源和去向进行分析研究，积累充分的数据，制定合理的控制策略。 2 降解杂质的分析和控制 降解杂质与化合物结构特征密切相关。 原料药应在分析降解杂质产生机理的基础上优化工艺参数，并针对敏感因素选择适宜的包装，结合稳定性研究结果拟定合理的贮藏条件。 制剂应重点控制降解杂质，对于已在原料药中控制的工艺杂质在制剂中可不用再控制[10]。 现以地西他滨为例，探讨制剂有机杂质的分析思路及其控制策略。 地西他滨，化学名称为4-氨基-1-( 2-脱氧-β-D-赤式-呋喃核糖) -1，3，5-三嗪-2 ( 1H) -酮，由美国MGI Pharma 公司开发上市，为胞嘧啶核苷类似物，干扰DNA 合成引起细胞凋亡发挥抗肿瘤作用，其制剂注射用地西他滨于2006 年在美国上市，2008年在中国上市，2012 年获准在欧洲上市，商品名“Dacogen /达珂”，用于治疗骨髓增生异常综合征。 目前国内已有7 家企业生产的仿制药批准上市。 地西他滨稳定性较差，降解杂质较多，尤其对水敏感，结合文献资料分析其潜在降解杂质见图4 制剂研究过程中，应以敏感杂质为考察对象，对溶液配制时原辅料加入顺序、溶解时间和温度进行优化，对除菌过滤时间和温度等工艺过程控制参数进行研究，确定合理的冻干工艺参数。 同时，还应考虑生产过程中是否需要避光操作和充氮保护，以尽量减少生产过程中降解杂质的产生，并在大生产规模下确定工艺的可行性和重现性。通过细致的研究工作，充分理解制剂处方工艺特点，从源头上对原料药和关键辅料提出质量要求，明确关键工艺参数及其控制范围，拟定合理的中间体质控标准，并结合质量研究和稳定性研究结果选择合理的包装，确定贮藏条件。 作为仿制药，还应与多批次的原研品进行全面的杂质谱对比研究，原则上仿制品的杂质种类和含量均应不超过原研品，特别是仿制品出现超过鉴定限度的新杂质时，应充分分析其产生原因，采取相应措施，降低杂质含量，以确保仿制药质量不低于原研品。 3 上市后药物杂质控制的管理 上述2 个实例主要阐述药品研发过程中对于工艺杂质和降解杂质的考虑，对于已上市药品，随着科学的发展和认识的加深，或临床运用中出现了可能由杂质引发的问题，提示我们应更新对该药品的杂质控制，即药品杂质的全生命周期管理。 目前ICHQ12 已提出了药品生命周期管理中的技术和法规考虑[13]。 现以吉西他滨为例，简要探讨上市后药品杂质控制的变更。盐酸吉西他滨，即2'-脱氧-2'，2'-二氟胞苷( β-异构体) 盐酸盐，由礼来公司开发，为抗代谢类抗肿瘤药，其制剂注射用盐酸吉西他滨于1995 年首次在英国等欧洲国家上市，1996 年在美国上市，1999 年批准进口我国，商品名“Gemzar /健择”，可单药或联合用药治疗多种癌症，现已进入国家医保。 近年来研究发现，盐酸吉西他滨体内无活性的主要代谢物β-尿苷( β-uridine) ，为其主要降解杂质，酸、碱、热等多种条件下均可能降解产生，尤其是在水溶液中[14 - 15]。 英国药典2013 年版盐酸吉西他滨标准中仅控制已知杂质胞嘧啶，在英国药典2016 年版中则增加了已知杂质β-尿苷的控制。 结构式见图5。 4 总结与讨论 杂质的研究贯穿于药物研发的始终，在药物的整个生命周期需要不断更新。 有机杂质是化学药物杂质的主要来源之一，有机杂质的控制也是目前仿制药研发中的重点和难点。 随着质量控制理念的变化，“质量源于设计”的理念已被广泛的认可和采纳，杂质的控制已不能单纯依赖于质量标准中的有关物质检查。 本文以硼替佐米、地西他滨和盐酸吉西他滨为例，探讨了有机杂质分析的控制的基本思路，但并不能涵盖其所有的有机杂质。 不同的企业和研究者应充分了解自身产品特点，建立完善的杂质控制体系，制定合理的杂质控制策略，实现“全程控制”，以充分保障药物的安全、有效和质量可控。

FDA今年很忙，但是再忙也未敢忘批药，截至2020年12月29日，FDA批准了53款新药，其中有38个小分子药物，作为化学人一定会很好奇这些化合物有啥特点，结构是啥，小编今天就带大家先睹为快。 1，Avapritinib (BLU-285) 阿伐普利尼Avapritinib (BLU-285)是一种小分子激酶抑制剂，可有效抑制PDGFRα D842V突变体的活性、在细胞背景下抑制PDGFRα D842V自我磷酸化(IC50=30 nM);同时也是KIT突变(KIT D816V)的抑制剂(IC50=0.5 nM)。 2，Tazemetostat (EPZ-6438) Tazverik(tazemetostat) (EPZ-6438) 是组蛋白赖氨酸甲基转移酶(Histone-Lysine N-methyltransferase)EZH2的抑制剂。 3，Pizensy(乳糖醇) Pizensy是一种口服的乳果糖类似物。它是一种渗透性泻药(osmotic laxitaive)，可促进水分流入肠道，进而在结肠内达到通便作用。 4，Nexletol (bempedoic acid) bempedoic acid由美国Esperion Therapeutic 公司研发，是一种治疗血脂异常及降低其他心血管疾病风险的新型小分子化合物。 合成路线如下： 5，Barhemsys(氨磺必利) 氨磺必利是一个多巴胺D2和D3受体阻断剂，上世纪80年代开始应用于精神分裂症治疗。 6，Nurtec ODT(rimegepant) Biohaven公司的口服CGRP抑制剂rimegepant，用于成人偏头痛的急性治疗。 7， Isturisa(osilodrostat) 3月6日，FDA批准库欣综合征(Cushing syndrome，CS)一线用药Osilodrostat上市，商品名：Isturisa，患者无论是否接受受过垂体切除手术治疗，都可应用Osilodrostat作为治疗药物。Osilodrostat是FDA批准的首个11-β羟化酶抑制，可直接阻断肾上腺皮质醇合成。 8，Zeposia(ozanimod) ozanimod(商品名ZEPOSIA)，用于成人复发性MS(RRMS)患者的治疗。 9，Selumetinib(司美替尼) Selumetinib (司美替尼)(ARRY-142886 ; AZD6244)是一种MEK 1/2抑制剂和潜在的新药，由AlstraZeneca于2003年获得Array BioPharma Inc.的许可。阿斯利康和MSD于2017年签订了selumetinib的共同开发和联合商业化协议。 10，Tukysa(Tucatinib) Tukysa(Tucatinib)妥卡替尼 /图卡替尼 (ONT-380)是一种口服TKI(酪氨酸激酶)抑制剂，对HER2具有高度特异性，但对同属人表皮生长因子受体家族的EGFR没有明显抑制作用。 11，Pemigatinib (帕米加替尼) Pemigatinib(INCB054828)是一种口服有效的，选择性FGFR抑制剂，它对FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4的IC50值分别为0.4 nM，0.5 nM，1.2 nM和30 nM。 12，Ongentys(opicapone) 13，INCB28060 (Capmatinib) 卡马替尼;苯扎米特 INCB28060是一种新型， ATP竞争性的c-MET抑制剂，IC50为0.13 nM，抑制RONβ， EGFR和HER-3活性。 14，Selpercatinib (LOXO-292) 塞尔帕替尼 Selpercatinib(LOXO-292)是一种有效的，特异性RET抑制剂。 15，Ripretinib 瑞普替尼 Ripretinib(DCC-2618)是一种具有口服活性的，选择性的KIT和PDGFR-alpha抑制剂。 16， Cerianna (fluoroestradiol F18) 17，Artesunate(青蒿琥酯) 青蒿琥酯是一类控制疟疾症状的抗疟药。 18，Tauvid(flortaucipir F18) Tauvid(flortaucipir F18)是第一种获得FDA批准，帮助对大脑中的tau病理进行成像的药物。Tauvid是一种放射性诊断试剂，用于需要接受阿尔茨海默病评估的认知障碍成人患者。 19，Lurbinectedin(卢比克替定) lurbinectedin是PharmaMar研发的海鞘素衍生物，为肿瘤创新药。目前，绿叶制药与PharmaMar在华合作共同开发该药物。 20，Dojolvi(triheptanoin)三庚酸甘油酯 Dojolvi(triheptanoin)三庚酸甘油酯，是一种高纯度、人工合成的7碳脂肪酸甘油三酯，在甘油骨架上通过多个化学合成步骤添加了三个7碳脂肪酸形成。专门为LC-FAOD患者提供中链、奇数碳脂肪酸作为能源和代谢产物替代品。 21，Fostemsavir(BMS-663068) Fostemsavir (BMS-663068) 是 BMS-626529 的原药，能结合gp120，抑制 HIV-1 与细胞 CD4 受体的结合。 22，Byfavo(Remimazolam)瑞米唑仑/雷米马唑仑 Byfavo(Remimazolam)瑞米唑仑/雷米马唑仑 是一种起效和失效迅速的静脉注射苯二氮卓(benzodiazepine)镇静剂。可用于在时长不超过30分钟的有创医疗程序中，例如结肠镜检查和支气管镜检查。 23，Inqovi(cedazuridine+地西他滨) Inqovi(cedazuridine/decitabine[地西他滨]，口服C-DEC，ASTX727)，该药用于骨髓增生异常综合症(MDS)和慢性骨髓单核细胞白血病(CMML)成人患者的治疗。 24，Xeglyze(Abametapir) Xeglyze(Abametapir)0.74% 洗护剂 是一种金属蛋白酶抑制剂，金属蛋白酶是对虫卵发育和若虫和成虫虱子存活，至关重要的生理过程所必需的酶。 25，Nifurtimox (Synonyms: 硝呋替莫) Nifurtimox 是一种用于锥虫病 (Trypanosoma cruzi) 的抗虫剂。Nifurtimox 有潜力用于神经母细胞瘤细胞的研究。Nifurtimox 影响乳酸脱氢酶 (LDH) 活性。 26，Olinvyk(oliceridine) Olinvyk的活性药物成分为oliceridine，这是一种首创的(first-in-class)静脉镇痛药。oliceridine是首个G蛋白选择性激动剂，与静脉注射吗啡相比，镇痛效果更好。oliceridine以μ阿片受体为靶点，通过一种优化作用机制(MOA)，优先参与负责疗效的信号通路，减少引起不良反应的信号通路的激活。 27， Evrysdi(risdiplam) risdiplam是治疗所有3种类型SMA的首个口服药物。 28，Winlevi(clascoterone) Clascoterone(又称CB-03-01)是一种局部雄激素受体(AR)抑制剂，该新的化学实体正在开发治疗痤疮(暂定品牌名为Winlevi)和男女性脱发(暂定品牌名Breezula)。根据美国FDA审查其1%浓度治疗痤疮以及后期开发其高浓度溶液治疗男性雄激素雄性脱发的结果，其被认为是一种“first-in-class”药物。值得一提的是，这是近40年来针对痤疮治疗的首个新机制药物。 29，Detectnet(Cu 64 DOTATATE)放射性诊断试剂 铜64盐酸盐 Detectnet是首款将Cu 64放射性同位素与生长抑素类似物DOTATATE偶联的诊断试剂。 30，Pralsetinib 普雷西替尼 Pralsetinib (Blu-667) 是新一代的，高效的，选择性RET抑制剂，对于WT RET，RET突变体V804L，V804M，M918T和CCDC6-RET的IC50为0.3-0.4 nM。 31，瑞德西韦(Remdesivir) 2020年10月22日，美国食品药品管理局(FDA)批准了吉利德科学的抗病毒药物瑞德西韦用于治疗新冠住院患者，成为美国首个正式获批的新冠治疗药物。 32，Lonafarnib (Synonyms: Sch66336) Lonafarnib 是一种口服有效的法尼基蛋白转移酶 (FPTase) 抑制剂，作用于 H-ras，K-ras 和 N-ras，IC50 分别为 1.9 nM，5.2 nM 和 2.8 nM。Lonafarnib 具有抗肝炎三角洲病毒 (HDV) 的活性。 33， Imcivree(Setmelanotide) setmelanotide是一款首创、寡肽类MC4R激动剂，开发用于治疗罕见肥胖遗传性疾病。 34，Gallium 68 PSMA-11 35，Orladeyo(Berotralstat)贝罗司他 rladeyo(Berotralstat)贝罗司他 是一种新型、口服、每日1次、强效、选择性人血浆激肽释放酶抑制剂，通过抑制激肽释放酶来阻止缓激肽的生成从而预防水肿发作。Orladeyo (berotralstat)用于预防12岁及以上儿童和成人遗传性血管性水肿(HAE)发作，Orladeyo是首个预防HAE发作的口服非甾体药物。 36，Tirbanibulin (Synonyms: KX2-391; KX-01) 37，Relugolix 瑞卢戈利 Relugolix，也称为TAK-385，是一种口服活性的黄体激素释放激素(LH-RH)受体拮抗剂，IC50为0.12 nM。 38,Gemtesa(vibegron) vibegron可治疗膀胱过度活动症导致的急迫性尿失禁，尿急和尿频等症状。 (来源：漫游药化，如有侵权请联系删除)

哌嗪(Piperazine)又称六氢吡嗪、对二氮杂环等(见图一)，是一种重要的环胺化合物，分子式为C4H10N2。哌嗪在医药、农药、染料、防腐剂、抗氧化剂、表面活性剂等领域应用广泛。在化工产业和医药产业之间，哌嗪及其衍生物是起承上启下作用的重要产品。在医药领域中，喹诺酮类抗菌药，哌嗪利福霉素类抗生素，驱肠虫药是哌嗪类化合物的经典应用方向。 哌嗪的化学结构式 通过统计分析，可以看出近年来哌嗪这个结构骨架在抗肿瘤、抗感染、抗精神病等领域有了更多的应用，2015年后上市的哌嗪类新药大多为为抗肿瘤药物，除此之外还有一些新药出自抗精神障碍、肌肉疾病、感染类疾病、血液系统疾病等领域。下面，我们就来看一看近五年来一些代表性的哌嗪类药物都有哪些。由于篇幅所限，本文只展示1995年后上市的哌嗪类药物，它们的靶点分布情况见下图。 哌嗪类药物靶点分布 1胃肠道间质瘤药物—Avapritinib 1996年之前，哌嗪类抗肿瘤相关药物仅6个，2001年-2014年，共有8个哌嗪类肿瘤相关药物上市。然而自从2015年开始到现在，短短五年多的时间里，哌嗪类抗肿瘤药物的上市数量已达到11个!毫无疑问，目前肿瘤是哌嗪类药物最重要的应用领域。乳腺癌、急/慢性白血病、肺癌、甲状腺癌、实体瘤、尿路上皮癌等是哌嗪类抗癌药主要的获批适应症。 最新上市的Avapritinib由Bluprint Medicines研发，于2020年1月9日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。该药是一种酪氨酸激酶抑制剂，靶向PDGFRA和PDGFRA D842突变体以及KIT外显子11、11/17和17突变体。本品被批准用于PDGFRA外显子18突变，包括PDGFRA D842V突变的不可切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)成人患者的治疗。一项单臂试验证实，avapritinib在PDGFRA外显子18突变(包括D842V突变)的晚期GIST患者中总缓解率(ORR)达86%，缓解持续时间达6个月以上的患者比例为60%。 2杜氏肌营养不良症药物—Golodirsen 治疗杜氏肌营养不良症是哌嗪类药物的一大特色。该适应症目前仅有2个上市药物，哌嗪类Golodirsen是该适应症最新的上市药物。Golodirsen于2019年获美国FDA批准上市，该药是一种二氨基磷酸酯吗啉代寡聚体(PMO)亚类的反义寡核苷酸，可与肌营养不良蛋白前体mRNA的第53外显子结合，从而导致具有遗传突变且可跳过第53外显子的患者在mRNA加工过程中将该外显子排除在外。外显子53跳过旨在允许具有遗传突变且可适应外显子53跳过的患者产生内部截短的肌营养不良蛋白，因此该药被批准用于治疗杜氏肌营养不良。临床试验(NCT02310906)的结果证实，30 mg/kg/周剂量的Golodirsen可使体内抗肌萎缩蛋白平均水平提高0.92%，与安慰剂相比效果显著(P<0.001)。 3血小板减少症药物—Avatrombopag Maleate(马来酸阿伐曲泊帕) 哌嗪类药物近年来的另一大突破是在血液系统和肝脏这两个治疗领域。Avatrombopag maleate于2018年5月21日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，该化合物最初由安斯泰来研发，作为一种血小板生成素受体激动剂，可刺激增殖和从骨髓祖细胞中分化出巨核细胞，从而使血小板增加，Avatrombopag maleate获批用于治疗计划接受医疗或牙科手术的慢性肝病(CLD)成人患者的血小板减少症，成为了目前这两个适应症最新的上市药物。Avatrombopag maleate用于治疗计划接受手术的慢性肝病患者血小板减少症的疗效评估于2个相同设计的多中心，随机，双盲，安慰剂对照试验(ADAPT-1[NCT01972529]和ADAPT-2 [NCT01976104])。主要疗效终点是随机化后不需要血小板输注或任何急救手术的患者比例以及选择性手术后长达7天的患者比例。其他次要疗效结果是手术当天血小板计数> 50 x109 / L的患者比例，以及血小板计数从基线到手术日的变化。在两个基线血小板计数组中，DOPTELET治疗组中的患者比相应安慰剂治疗组更具有临床意义和统计学意义。 4抗巨细胞病毒感染药物—Letermovir 在感染性疾病领域，哌嗪类药物近年来也有所建树。2017年在美国上市的Letermovir就是一个例子，该药最初由AiCuris研发，2011年授权给默沙东。作为一种新的非核苷类CMV抑制剂(3,4-二氢喹唑啉)，Letermovir抑制了病毒DNA加工和包装所需的CMV DNA末端酶复合物(pUL51，pUL56和pUL89)。生化特征和电子显微镜显示，Letermovir影响适当单位长度基因组的产生，并干扰病毒体的成熟。耐Letermovir病毒的基因型鉴定证实其靶向末端酶复合物。该药用于巨细胞病毒(CMV)血清阳性的同种异体造血干细胞(HSCT)成人受者以预防巨细胞病毒感染的治疗。 Letermovir的获批，是基于一项关键性三期临床研究(P001, NCT02137772)的积极数据。该研究是一项全球、多中心、随机、安慰剂对照研究，在CMV血清反应阳性的接受同种异体造血干细胞移植(allo-HSCT)的成人受试者中开展，评估Letermovir预防临床意义的巨细胞病毒感染的疗效和安全性。研究结果显示，与安慰剂组(61%，n=103/170)相比，Letermovir治疗组因发生临床上显著CMV感染、停止治疗和HSCT后第24周时数据缺失而导致预防失败的患者比例(38%，n=122/325)显著降低(治疗差异：-23.5% [95%CI:-32.5%至-14.6%，p<0.0001])。在移植后第24周，Letermovir治疗组全因死亡率比安慰剂组低(12% vs 17%)。 5抗精神分裂症药物—Cariprazine Hydrochloride(卡利拉嗪) 在抗精神病领域，卡利拉嗪可谓是哌嗪类药物的代表。Cariprazine hydrochloride于2015年9月17日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。该药通过5-HT1A受体和多巴胺D2受体的部分激动剂活性、血清素5-HT2A受体的拮抗剂活性联合介导。该药被批准用于治疗精神分裂症患者和双相Ⅰ型障碍相关的躁狂或混合发作患者。在精神分裂症、与双相I障碍相关的躁狂或混合发作和双相抑郁症等适应症的临床试验中，0.75-12 mg/天剂量的卡利拉嗪组患者的PANSS、YMRS、MADRS等评分以及CGI-S均优于安慰剂组。根据年龄(55岁以上的患者很少)，性别和种族对人群亚组进行检查，研究者未发现任何明显的疗效差异性证据。不仅获得了临床试验的支持，卡利拉嗪在市场销售方面也有亮眼表现，据相关公司年报统计，在该药上市仅五年后的2019年，其销量已突破10亿美元，而一些已上市超10年，靶点和适应症均相似的药物如今销量却只是卡利拉嗪的1/8。 1995年以后上市的其他哌嗪类药物抗肿瘤药物 心脑血管药物: 神经系统药物： 抗感染药物: 呼吸系统疾病: 内分泌和代谢药物： 抗精神病药物： 皮肤病药物： 泌尿生殖系统药物：

引言 过敏(allergy)是人体接触环境中部分过敏原后所引发的一系列超敏反应(又称变态反应，是免疫反应产生作用分子移除外来抗原的过程，这些作用分子诱导产生轻微、无临床症状或局部性的发炎反应)现象，包括过敏性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性哮喘、荨麻疹等。过敏属于一种常见疾病，发病症状主要包括打喷嚏、流鼻涕、鼻塞、皮肤瘙痒等，给人们的工作生活带来诸多不便。近年来，城市化进程的加剧以及生活节奏和生活方式的改变，过敏性疾病的发病率也呈逐年上升的趋势，未来会有更多的人口受到过敏性疾病的困扰。过敏的致病因素非常复杂，大致可分为内因(免疫系统)和外因(过敏原)。随着研究的不断深入，科学家们逐渐发现这些过敏性疾病与体内一种名为组胺(Histamine)的活性物质关系密切。 图 1 组胺的化学结构及球棍模型 什么是组胺? 组胺是一种小分子环状含氮化合物，属于自体活性物质的一种，由L-组氨酸在组胺脱羧酶的作用下得到的，在人体内最终代谢为醋酸咪唑和甲基咪唑乙酸。组胺作为一种重要的神经递质，广泛存在于哺乳类、爬虫类、鸟类组织中。早在1907年人类就实现了组胺的化学合成，3年后，Dale首先发现了组胺扩张血管的作用，随后人们才逐渐意识到它在过敏与发炎的调节上也扮演着重要角色。具体说来，当人体受到抗原抗体反应或者创伤等外部刺激时，组胺以活化形式被释放到细胞外，引发过敏反应。 组胺发挥其生理功能所依赖的受体，属于G蛋白偶联受体家族的成员，按照发现的时间顺序分为H1、H2、H3和H4，这些受体在分布、表达、信号转导及生理功能等方面存在诸多差异，就炎症和免疫调节作用来说，主要是前两种受体发挥作用，低浓度作用于H1 受体发挥致炎作用，高浓度作用于H2受体或通过负反馈发挥抗炎作用。 图 2 组胺的合成及代谢途径 抗组胺药物——氯雷他定 根据组胺与过敏之间的作用机制，人们相应地发明了抗组胺药物(H1受体拮抗剂)，H1受体拮抗剂是通过竞争性地与H1受体结合，阻止已经释放的组胺到达作用部位，进而发挥生理作用。自1937年意大利的巴斯德研究所合成第一个抗组胺药至今，抗组胺药的种类日渐增多，疗效不断提高，不良反应也在不断完善。20世纪80年代以前开发的抗组胺药称之为第一代抗组胺药，如苯海拉明、氯苯那敏、赛庚啶、羟嗪等，它们能抑制组胺H1受体，减轻过敏反应，主要用于荨麻疹、过敏性皮炎、过敏性鼻炎等的治疗，但由于其易通过血脑屏障产生中枢抑制作用，服药后患者常出现嗜睡现象，为克服第一代抗组胺药的不良反应，80年代后，以西替利嗪、氯雷他定和咪唑斯汀为代表的第二代抗组胺药物逐渐面世，与上代药物相比它们分子量更大，含有较长的侧链，不易通过血脑屏障，因而中枢抑制作用不明显。 图 3 代表性的第一代和第二代抗组胺药 氯雷他定的合成 自1988 年问世以来，氯雷他定就因确切的抗过敏疗效和低毒副作用成为治疗过敏性疾病的一线药物。基于氯雷他定优异的临床表现，许多科研小组对氯雷他定的高效合成进行了大量卓有成效的研究工作。较为代表性的合成路线是通过2-氰基-3-甲基吡啶为起始原料，经Ritter反应将氰基转化为酰胺后可避免被正丁基锂亲核进攻，随后通过苄位烷基化引入含卤素的苯环;接下来通过POCl3的强脱水作用恢复氰基结构并发生分子内环化得到三环环庚酮结构，最后通过经典的McMurry反应即可制备得到氯雷他定产物。 图 4 氯雷他定的合成路线 结束语 尽管第二代抗组胺药具有诸多优点，但后来的研究发现它们具有严重的心脏毒性，于是研究人员从第二代抗组胺药的活性代谢物或光学异构体中改良得到了第三代抗组胺药(图5)，这类新药具有疗效确切、不良反应小、前景广阔的突出优点。抗组胺药的发明帮助许多人解决了过敏的问题，并且人类对组胺的作用机制研究也有了更加透彻的认识，相信在未来新的抗组胺药物一定会百花齐放、各显神通，为人类带来更多更全面的健康保障。 图 5 代表性第三代抗组胺药 参考资料 [1] 王天保. 组织胺对免疫反应的调节作用[J]. 生理科学, 1986(04): 239-249. [2] 冯小倩等. 组胺及组胺受体的研究进展[J].中华肺部疾病杂志(电子版), 2015, 8(02): 234-237. [3] 刘保国等. 抗组胺药临床应用[J]. 临床合理用药杂志, 2015, 8(08): 85-86. [4] 司马利锋等. 氯雷他定的合成[J]. 化学通报. 2012, 75(4): 353-356. [5] 徐道华. 第三代抗组胺药地氯雷他定[J]. 中国新药杂志. 2005, 14(12): 1486-1488.

冬天天气寒冷，加上室内封闭空气流通不畅，室内室外温差较大等原因，冬季成为感冒高发期。 感冒是上呼吸道感染的一种，是一组疾病症状的统称。我们常说的感冒病毒并非某种特定的病毒，它是一组不少于100种病毒群，最常见的为鼻病毒和冠状病毒。通常治疗感冒，不是针对特定病毒进行治疗，而是缓解相应的症状后，依靠自身免疫系统来治愈感冒。那么，哪些药品可以缓解感冒病程中的不同症状呢? 解热镇痛药 对于感冒引起的如果伴有发烧、头痛、肌肉酸痛等症状，常用的有对乙酰氨基酚、双氯芬酸、布洛芬。但是胃不好的患者选择这类药物的时候尤其注意，因为该类药物对胃部有一定的副作用。 缓解鼻塞药 对感冒造成的咳嗽、鼻塞、流鼻涕等症状，常用的有伪麻黄碱、氯苯那敏、苯海拉明等，不过氯苯那敏、苯海拉明是抗组胺类药物，该类药物的不良反应就是嗜睡、疲劳等，但可搭配咖啡因以缓解抗组胺药造成的嗜睡症状。 抗病毒药 虽然可以导致感冒症状的病毒很多，但可以选择一些较为主流的抗病毒药物，常用的有金刚烷胺、奥司他韦等。 镇咳药 常用的镇咳药分为中枢性镇咳药和周围性镇咳药。中枢性镇咳药直接抑制咳嗽中枢而产生镇咳作用，常用的有可待因和右美沙芬。周围性镇咳药通过抑制咳嗽反射弧中的感受器、传入神经及效应器中的某一环节而起到镇咳作用，常用的为那可汀。 祛痰药 祛痰治疗可提高咳嗽对气道分泌物的清除率。祛痰药的作用机制包括：增加分泌物的排出量，降低分泌物黏稠度，增加纤毛的清除功能。常用祛痰药有愈创木酚甘油醚、氨溴索、溴己新等。其中愈创木酚甘油醚是常用的复方感冒药成分，可刺激胃黏膜，反射性引起气道分泌物增多，降低黏滞度，有一定的舒张支气管的作用， 达到增加黏液排出的效果。 另外板蓝根是中医的神药，目前认为它不仅能够清热解毒还有抗病毒的作用。流感季节甚至很多中小学组织学生集体服用板蓝根预防流感。甚至很多病毒感染的疾病都建议用服用板蓝根来进行调节。 提示 吃药不喝酒，喝酒不吃药! 酒精会加强有的药物对于中枢的抑制作用，因此，感冒服药期间都不要喝酒哦!

近日湖南、浙江和江西等多个地区都出现了多年不见的限制用电情况。为保障居民生活用电不受影响，国家发改委会同相关部门企业，采取措施切实保障电力需求，确保电力供应总体平稳有序。 据了解，由于工业生产高速增长和低温寒流叠加，导致电力需求超预期高速增长。今年提早入冬，而且受燃煤减少、水库水位下降、风力发电受冰冻影响无法有效发电以及外来电减少等影响，不少地区供电形式较为严峻。“拉闸限电”、“错峰生产”，限电令罕见地在冬天来袭。 浙江：出口订单暴增，电力供应吃紧 浙江作为加工制造业大省，限电主要受工业用电高峰来临，电力供应保障压力增大影响。 国外企业受疫情影响仍处于关停状态，大量以化纤、化工、印染、纺织等高耗能产业为主的圣诞节、新年的制造订单转移到国内浙江、广东等地。11月，浙江省出口总值达2381.6亿元，同比增长20.8%。外贸火热，订单饱满，企业加班加点生产的同时，也给浙江的电力供应保障造成巨大压力。 河南省：电力短缺，生产商停产近期，河南一热电公司发布关于资金紧张、煤炭短缺的紧急函。一份名为《河南能信热电有限公司关于资金紧张、煤炭短缺的函》的文件在许昌市传开。 该函件写道，其目前正在全力保证许昌市居民供热，但当前厂内存煤仅1万余吨。由于受永煤违约事件影响，该公司融资渠道中断，资金严重短缺，没有资金购买煤炭，若不能及时融得资金，将会造成煤炭供应中断，进而导致机组停运。 湖南长沙：限制工业用电，企业错峰生产日前，长沙气温降至“冰点”，用电负荷迅速攀升。 据长沙市发改委官网消息，湖南省发改委要求，12月8日起，全省启动限电措施。要求全市7000余家大工业和一般工商业企业需错峰生产、避峰让电，限制高能耗、高排放等等工业用电。 长沙市电力部门工作人员介绍，限电与气温突降、用电量突增有关。国网湖南电力公司预计今冬明春全省用电需求将突破湖南电网供电极限，可供电力存在300至400万千瓦缺口、日可供电量存在0.1至0.2亿千瓦时缺口。 湖南省人民政府前述消息指出，发电能力相对滞后是造成湖南省供电缺口的重要原因。11月30日湖南省电煤库存同比下降18.5%，后期北方地区供煤紧张、春运运力受限，该省电煤储运形势不容乐观，对火电企业发电可能形成不良影响。 江西：早晚高峰段实施可中断负荷受寒潮影响，江西电网统筹用电负荷，调度发受电电力均创历史新高。江西省发改委决定，12月15日起，每日早晚高峰段实施可中断负荷，并启动有序用电工作。 重庆：煤矿停产整顿，加剧供电紧张12月9日，重庆市召开全市安全生产和社会稳定工作电视电话会议。接下来，重庆要深入开展煤矿领域隐患排查整治，严格执行停产关闭整顿矿井的管控措施。早在四天前，全市所有煤矿已停工停产，纳入关闭退出的煤矿一律不准下井作业。 内蒙古：电力短缺，有序电力调整乌兰察布电力面临短缺，由于系统出力不足，乌兰察布地区预计缺额300万KW，不排除后期电力短缺会加大。前期乌兰察布发布有序用电方案通知，自4季度开始乌兰察布地区铁合金实行有序电力调整，针对不同容量电炉实施不同电力安排。 除以上地区外，湖南怀化、永州等地已于12月5日起正式启动有序用电。网络上也有不少工厂“晒”出了现状并表示，确实已经开始限电和停限产了。传统上被认为是“能源大省”的陕西省，也出现了电力负荷过高、电力供需平衡偏紧的现象。对化工行业而言，一方面限电、缺煤将对化工厂的生产带来一定限制，另一方面，下游环节各厂家的停产、限产，也打压了市场需求，给化工市场造成影响。 仅从塑料行业来看，目前规模以上PP粉料塑编企业整体开工率环比下降5%至47%，相较去年同期低6%。浙江部分地区倡导节能降耗，开工负荷大大降低，个别小型工厂或将提前放假。因此，近期PP粉料及丙烯单体市场表现都震荡运行，不尽人意。

实验室里的危险化学试剂太多了，为了科研我们却不得不常常接触他们。今天，我们就来盘点一下化学实验室里常见的危险化学试剂，并告诉大家简单的防护方法。 1 DMSO 二甲基亚砜 △ 二甲亚砜球棍模型 DMSO是二甲基亚砜，用途广泛。用作乙炔、芳烃、二氧化硫及其他气体的溶剂以及腈纶纤维纺丝溶剂。是一种即溶于水又溶于有机溶剂的极为重要的非质子极性溶剂。对皮肤有极强的渗透性，有助于药物向人体渗透。也可作为农药的添加剂。也是一种十分重要的化学试剂。 DMSO也是一种渗透性保护剂，能够降低细胞冰点，减少冰晶的形成，减轻自由基对细胞损害，改变生物膜对电解质、药物、毒物和代谢产物的通透性。但是研究表明，DMSO存在严重的毒性作用，与蛋白质疏水集团发生作用，导致蛋白质变性,具有血管毒性和肝肾毒性。 防护措施 DMSO是毒性比较强的东西，用的时候要避免其挥发，要准备1%-5%的氨水备用，皮肤沾上之后要用大量的水洗以及稀氨水洗涤。最为常见的为恶心、呕吐、皮疹及在皮肤、和呼出的气体中发出大蒜、洋葱、牡蛎味。 2 EB 溴化乙锭 △溴化乙锭分子式 溴化乙锭是一种高度灵敏的荧光染色剂，用于观察琼脂糖和聚丙烯酰胺凝胶中的DNA。溴化乙锭用标准302nm 紫外光透射仪激发并放射出橙红色信号，观察琼脂糖凝胶中DNA最常用的方法是利用荧光染料溴化乙锭进行染色。 溴化乙锭是强诱变剂，具有高致癌性!会在60-70度时蒸发(所以最好不要在胶太热的时候加，或者应该加到液体 里，0.5ug/ml，染色半小时)(当EB加得过多时，也可以在室温用水将已染色的凝胶浸泡20min以降低未结合的EB引起的背景荧光)。 防护措施 由于溴化乙锭具有一定的毒性，实验结束后，应对含EB的溶液进行净化处理再行弃置，以避免污染环境和危害人体健康。 3 DEPC 二乙基焦炭酸酯 DEPC 即二乙基焦碳酸酯(diethylprocarbonate)，可灭活各种蛋白质，是RNA酶的强抑制剂，是一种潜在的致癌物质。 防护措施 在操作中应尽量在通风的条件下进行，并避免接触皮肤。DEPC毒性并不是很强，但吸入的毒性是最强的，使用时戴口罩。不小心占到手上注意立即冲洗。 4 Acrylamide 丙烯酰胺 △ 根据香港消费者委员会的研究，含碳水化合物的食物在经油炸之后，都会产生丙烯酰胺。 属中等毒性物质，可通过皮肤吸收及呼吸道进入人体，丙烯酰胺的危害主要是引起神经毒性，同时还有生殖、发育毒性。神经毒性作用表现为周围神经退行性变化和脑中涉及学习、记忆和其他认知功能部位的退行性变化，试验还显示丙烯酰胺是一种可能致癌物，职业接触人群的流行病学观察表明，长期低剂量接触丙烯酰胺会出现嗜睡、情绪和记忆改变、幻觉和震颤等症状，伴随末梢神经病如手套样感觉、出汗 和肌肉无力。累积毒性，不容易排毒。 防护措施 在搬运和使用中必须穿戴好防护用具，如防毒服，防毒口罩及防毒手套等 5 DTT 二硫苏糖醇 是一种小分子有机还原剂，散发难闻的气味。可因吸入、咽下或皮肤吸收而危害健康。 防护措施 当使用固体或高浓度储存液时，戴手套和护目镜，在通风橱中操作。 6 TEMED 四甲基乙二胺 四甲基乙二胺是一种无色透明的液体，有微腥臭味，在分子生物学中，可以用于配制SDS-PAGE胶。TEMED可以催化APS产生自由基，从而加速聚丙烯酰胺凝胶的聚合,可作为一种促凝剂使用 。 防护措施 防止误吸，操作时快速，存放时密封。 7 PMSF 苯甲基磺酰氟 苯甲基磺酰氟是一种高强度毒性的胆碱酯酶抑制剂。白色至微黄色针状结晶或粉末。对湿敏感。难溶于水，且在水溶液中非常不稳定，容易分解。可溶于异丙醇、乙醇、甲醇、二甲苯和石油醚。它对呼吸道黏膜、眼睛和皮肤有非常大的破坏性。可因吸入、咽下或皮肤吸收而致命。 防护措施 戴合适的手套和安全眼镜，始终在化学通风橱里使用。在接触到的情况下，要立即用大量的水冲洗眼睛或皮肤，已污染的工 作服丢弃掉。 8 CHCl3 三氯甲烷 对皮肤、眼睛、黏膜和呼吸道有刺激作用。它是一种致癌剂，可损害肝和肾。它也易挥发，避免吸入挥发的气体。操作时戴合适的手套和安全眼镜并始终在化学通风橱里进行。 防护措施 操作时戴合适的手套和安全眼镜并始终在化学通风橱里进行。 9 HCHO 甲醛 △ 甲醛的介绍海报 有很大的毒性并易挥发，也是一种致癌剂。很容易通过皮肤吸收，对眼睛、黏膜和上呼吸道有刺激和损伤作用。避免吸入其挥发的汽雾。 防护措施 要戴合适的手套和安全眼镜。始终在化学通风橱内进行操作。远离热、火花及明火。 10 Giemsa 吉姆萨 △ 吉姆萨染液 染料咽下可致命或引起眼睛失明，通过吸入和皮肤吸收是有毒的。其可能的危险是不可逆的效应。 防护措施 戴合适的手套和安全护目镜。在化学通风橱里操作，不要吸入其粉末。 11 NaN3 叠氮钠 △用于汽车的安全气囊中，当发生车祸时迅速分解放出氮气，使安全气囊充气。 毒性非常大。它阻断细胞色素电子运送系统。含有叠氮钠的溶液要标记清楚。可因吸入、咽下或皮肤吸收而损害健康。戴合适的手套和安全护目镜，操作时要格外小心。 防护措施 戴合适的手套和安全护目镜，操作时要格外小心。 12 SDS 十二烷基硫酸钠 有毒，是一种刺激物，并造成对眼睛的严重损伤的危险。可因吸入、咽下或皮肤吸收而损害健康。 防护措施 戴合适的手套和安全护目镜，不要吸入其粉末。 13 TCA 三氯乙酸 有很强的腐蚀性，戴合适的手套和安全防目镜。 防护措施 戴合适的手套和安全防目镜。 14 Triton X-100 聚乙二醇辛基苯基醚 引起严重的眼睛刺激和灼伤。可因吸入、咽下或皮肤吸收而受害。戴合适的手套和护目镜。 防护措施 戴合适的手套和护目镜。 15 APS 过硫酸铵 对黏膜和上呼吸道组织、眼睛和皮肤有极大危害性。吸入可致命。 防护措施 操作时戴合适的手套、安全眼镜和防护服。始终在通风橱里操作，操作完后彻底洗手。 16 Trizol试剂 含有毒物质苯酚，如皮肤接触Trizol请立即用大量去垢剂和水冲洗，如仍有不适，请听取医生意见。如果只是少量接触，并处理后症状减轻，估计问题就不大了。 防护措施 请立即用大量去垢剂和水冲洗，如仍有不适，请听取医生意见

12月11日，Nature Reviews Drug Discovery发表了2021年全球畅销药TOP10预测(如下图)，这10款药物的2021年销售收入累计将达1097.5亿美元。 来源：Nature Reviews Drug Discovery(注：Humira今年前3季度销售收入146.8亿美元) Humira(阿达木单抗)不再主导最畅销药物排行榜的一天即将到来，但不是明年。2021年Humira的预期销售额接近200亿美元。从2003年上市到2020年6月底，Humira累计实现了1658亿美元的销售额。今年，它从立普妥(阿托伐他汀)手中接棒了业界最成功药物冠冕。立普妥是一种降胆固醇药物，上市23年的总销售收入达到了1600亿美元。 由于AbbVie采取了涨价以及阻止任何美国批准的生物类似药上市的双重策略，Humira在类风湿性关节炎等自身免疫性疾病方面继续取得令人瞩目的销售成绩，从而抵消了在欧洲由于生物仿制药的出现而造成的销售下滑。然而，Humira正步入暮年，AbbVie与生物仿制药制造商达成的推迟上市交易将于2023年结束，届时竞争将最终开始侵蚀美国的Humira市场。 尽管Humira仍占AbbVie近60%的销售额，但小分子BTK抑制剂Imbruvica(伊布替尼)仍在继续创造惊人的收入，将使其在2021年获得销售额第9名的地位。不过第二代BTK 抑制剂(如Merck的MK-1026)如果能够成功地解决BTK中的C481S耐药突变，Imbruvica的销售可能会放缓。无论Imbruvica、Rinvoq(乌帕替尼)、Skyrizi(瑞莎珠单抗)能够取得多大的成功，它们都不太可能实现类似Humira的辉煌业绩。 随着Humira走下舞台中央，Keytruda(帕博利珠单抗)将在未来几年大放异彩。针对多种癌症的检查点抑制剂Keytruda将在2024年超过Humira的销量，预计Keytruda的销售额在2021年将达到168亿美元。由于抗PD-1单抗在一线非小细胞肺癌中的优势地位以及继续向其他肿瘤类型的扩展，预计其销售额在未来几年还会增长，随着新适应症的批准，2026年的销售额可能达到263亿美元，使其销售额成为当年任何其他药物的两倍以上。同时，由于Opdivo(纳武利尤单抗)无法取得如此成功，这也使Keytruda在抗PD-1 / PD-L1 单抗领域中位居前列。 TOP10榜单中有4款抗癌药，检查点抑制剂仅是其中2款，这为制药行业继续关注肿瘤学提供了一些理由。Revlimid(来那度胺)的年销售额常常超过100亿美元，既保持了摇钱树的声誉，也保持了排名第三的位置。但这种免疫调节剂是靠着借来的时光渡日，仿制药有望2022年上市。但是到那时，其销售额预计也将超过35亿美元，仍然是BMS的高收入来源。 正如去年所预测的那样，在非肿瘤治疗领域，Gilead的HIV联合疗法Biktarvy(比克替拉韦+恩曲他滨+替诺福韦)凭借其出色的上市能力以及迄今为止较葛兰素史克Dovato(多替拉韦+拉米夫定)优势的竞争潜力，使其一直位居前十名。 抗凝剂阿哌沙班和利伐沙班之间的竞争再次出现在前十的榜单中，而阿哌沙班依然是赢家。预计明年BMS /辉瑞的产品销售额将比拜耳和强生的药物高出近30亿美元，而最近的专利获胜也将使仿制药在2026年之前不能进入市场，巩固了阿哌沙班成为BMS产品管线中仅次于Opdivo的第二大增长驱动力地位。 尽管Eliquis可能避开了专利子弹，但随着生物仿制药进入市场，预计Eylea(阿柏西普)和Stelara(乌司奴单抗)的销售额将分别从2023年和2024年开始下降。虽然强生试图通过扩展克罗恩病和溃疡性结肠炎的适应症来保护Stelara的销售，但Eylea却没有这种选择。不过，对于诺华湿性老年性黄斑变性竞争产品Beovu(brolucizumab)将在2023年前从Eylea的销售额中抢走一大块蛋糕的担忧似乎并未实现。 业界致力于2020年解决COVID-19大流行所取得的一项显著成就就是一系列有效的疫苗。然而，这些产品在2021年预计不会进入前十名。在商业化进度领先的疫苗中，辉瑞/BioNTech的BNT162b2和Moderna的mRNA-1273在2021年的销售额预计分别为25亿美元和20亿美元。

自从2019年9月在一些制造商的雷尼替丁中发现了NDMA基因毒性杂质以后，GSK便启动了NDMA来源调查。 首先评估合成路线 通常认为NDMA来源需要同时具备二甲胺和亚硝化试剂，在雷尼替丁中发现NDMA的初始阶段，一致认为是制造过程中的引入。 制造工艺中使用了硝基甲烷，硝基甲烷的制造可能会使用到亚硝酸钠，而另一片段的合成使用了二甲胺，因此如果两者残留相遇将会产生NDMA。 不过二甲胺和亚硝酸胺之间相隔四个纯化步骤，有的步骤还是高真空蒸馏，因此这两者历经万险相遇的概率微乎其微。 二甲胺使用及残留过程中如果遇到亚硝化试剂也是有可能产生NDMA，进而污染API。 二甲胺使用步骤中没有额外的亚硝化试剂来源，而且二甲胺沸点极低，很难残留，通过LC-HRMS对中间体检验，发现二甲胺的残留均小于0.25mcg/g。 一些溶剂的回收使用也是有可能引入亚硝化试剂以及二甲胺， 该工艺的溶剂回收仅局限于该阶段的工艺使用，不会相互交叉污染。 制剂的生产过程以及辅料也有可能引入二甲胺和亚硝化试剂。 制剂的生产过程评估不会引入，辅料中均不含有二、三级胺结构单元，所有的辅料都不存在大量引入亚硝化试剂的可能(水中有痕量)。 本身降解的二甲胺可能会产生NDMA。 通过杂质和降解研究发现，雷尼替丁中的二甲胺均没有失掉。 通过以上信息可知：雷尼替丁中的NDMA不是工艺过程引入，也不是降解的二甲胺氧化或者和其他亚硝化试剂共存产生。 其次调查真实产生原因 检测了不同批次的NDMA含量，这些药物是2010~2019年生产得到。 分析结果得到： NDMA的含量和制造日期有联系，生产日期越早相应的NDMA含量越大 原料药中的含量高于制剂中含量，而且同一批次原料药制备成制剂，NDMA的生成速率也会降低 短期稳定性研究 通过7天的加速实验发现供应商的两种工艺间存在差异，生成NDMA的速率相差很大，而这两种工艺唯一的不同点就是成盐和重结晶。 因此需要研究重结晶工艺的影响。 物理性质的测定 通过XRD检测两种工艺的物料晶型一致，但是通过SEM观察微观晶体形态发现了差异： 工艺1的晶体外观为不规则小球状，而工艺2得到的晶癖为柱形。 工艺1得到的不规则小球容易吸附水分，具有较低的分解温度。 通过固态核磁分析两种工艺中使用的溶剂均是在晶体外围，没有嵌入到晶格中，工艺1得到的小球外围残留了更多的溶剂。 加速稳定性研究 研究了温度和湿度对两种工艺得到的原料药稳定性的影响。 结论是： 温度和相对湿度的升高都增加了NDMA的形成速度。 柱状晶在低相对湿度下更稳定，但在较高相对湿度下与水的相互作用导致NDMA的生成速率增加。 综合以上数据分析 雷尼替丁的结晶控制以及晶癖是雷尼替丁中NDMA形成速度的关键因素。 由于不规则晶癖容易吸附水分，导致NDMA生成速率增加，而根据数据发现，水分是促进NDMA生成的因素。 不过仍旧没有解决NDMA产生的原因，需要继续调查： 与杂质反应的假设 肟类杂质在理论上可以提供亚硝化试剂，因此研究了药典中的杂质G。 不过使用含杂质G较高的批次进行稳定性考察，发现杂质G并没有加速NDMA生成。 而且加入亚硝酸钠或者亚硝酸可以发现生成主要的是降解产物，只有极少量的NDMA。 结论是：无论是肟类还是亚硝酸钠作为杂质引入，都不被认为是降解产生NDMA的主要原因。 同位素标记研究 制备氘代的雷尼替丁样品1; 制备了氘代雷尼替丁和雷尼替丁混合样品2。 两种物料均是柱状形态。 纯氘代样品1通过降解实验只得到M+7分子量的NDMA，说明NDMA是结构中的二甲胺和硝基降解到得到，没有外源的二甲胺和亚硝酸试剂导致NDMA产生。 混合样品2降解得到四种分子量的NDMA:M+0,M+1,M+6,M+7,说明分子间反应也会发生。 因此雷尼替丁中的NDMA产生途径是：药物结构中的硝基和二甲胺反应产生，至于反应机理，作者说还没有研究明白。 不过一些含有硝基结构的化合物作为亚硝化试剂已经被研究，比如溴代硝基甲烷、三氯硝基甲烷和四硝基甲烷等等。 参考文献： RanitidineInvestigations into the Root Cause for the Presence of N‑Nitroso‑N,N‑dimethylamine in Ranitidine Hydrochloride Drug Substances and Associated Drug Products DoI:10.1021/acs.oprd.0c00462

醇的官能化反应长期以来都是构建新的C-X(X=C，N，O等)键的方法，如果是手性醇的话，这里面还涉及到反应后产物的构型问题。 最理想的醇的官能化反应是亲核试剂和醇的直接 SN2反应，然而不管是从动力学还是热力学角度来说都是不允许的。传统的Mitsunobu方法往往需要化学当量的有害试剂，而且同时会产生化学当量的副产物，不管是从经济性角度，还是从环境保护角度来说，都不是一类很好的方法。 当然，化学家们也一直在想办法，研究如何实现醇与亲核试剂的催化版本的反应。在很多催化版本的反应中，催化机理往往涉及到碳正离子，得到的产物往往是消旋的。当然也有一些手续得到良好保持的例子，“借氢策略”的亲核取代反应。此外，环丙烯酮催化也是一类很好的方法(图1)。 图1：图片来源Science 然而，目前的主要策略还是通过化学计量试剂的氧化还原来实现催化循环，这就需要化学当量的氧化还原剂来实现循环，从本质上来说，这无疑不是一类经济的方法。正是在这样一个背景下，2019年来自诺丁汉大学的Ross M. Denton团队报道了催化版本的Mitsunobu反应。 该团队的设计策略是在酸性亲核试剂的存在下，膦氧化物通过环化脱水反应得到氧磷鎓离子中间态2，其在醇的进攻下得到传统的中间态3，然和再与亲核试剂进行反应，完成催化循环，得到构型反转的产物。 在这催化循环过程中，涉及到强大PO双键的加成和脱水步骤，Dean-Stark设备脱水就显得尤为重要了。有机小分子催化剂1，很容易通过两步反应来制备，而且不需要柱层析，产物在空气下稳定，对湿度也不敏感，熔点为167度。 图2：图片来源Science 作者接下来考察了各类底物的反应性。在使用2,4-二硝基苯甲酸作为亲核试剂的条件下，各类醇都能进行良好的化学反应，对于有些对膦试剂敏感的官能团，如溴，叠氮基团都能很好地包容。 脂肪族的手性醇和芳香族的手性醇在催化条件下，可构型反转，高手性保持得到手性产物。对于一些特殊底物，可得到构型保持的产物。使用对甲苯磺酸作为底物，在催化量的对甲酸苯磺酸存在下就可实现酚的取代反应。此外，使用催化量的三氟甲磺酸作为底物可实现脂肪醚的合成(图3)。 图3：图片来源Science 作者接下来对反应机理进行了研究，通过同位素标记法，证明了催化循环过程中醇中的氧转移到了催化剂的磷上。此外对催化剂的结构和反应的过渡态都进行了研究，通俗易懂(图4)。 图4：图片来源Science 催化剂制备 图5：图片来源Science 参考文献 Science365, 910–914 (2019)