最危险的临床试验：直接注射新冠病毒测试疫苗效果

发布时间：2020-05-18 来源：丁香园阅读：28276

在古希腊神话中，人类一开始是没有火的。

泰坦巨神的后代普罗米修斯为解救饥寒交迫的人类，偷取天火送给了人类。从此，人类从火中获得了温暖和光明，但是盗火这一举措惹怒了万神之王宙斯，宙斯便将普罗米修斯捆绑在高加索山的万丈悬崖上，进行日复一日的惩罚。

后来，人们就常常用普罗米修斯，比喻那些为了成全众人而甘愿牺牲自己的勇士。

而今天我们要说的事情，也关乎勇气，关乎疫情肆虐之下人类的未来。

渴望疫苗的解药

我们先看看今天的疫情情况。

丁香园丁香医生疫情地图

截至 5 月 18 日上午 8 时，全球累计确诊新冠肺炎病例已经超过 467 万例，死亡超过 31 万，疫情形势仍然很严峻。

一个基本形成的共识是，初步控制疫情可以靠国家的严格隔离和做好个人的卫生工作，但从长远来看，人类依然迫切需要依靠新冠疫苗。

只有疫苗，才能实现真正意义上的「群体免疫」，从而遏制病毒扩散。

然而，疫苗研发往往是个非常漫长的过程。

下图通常情况下的疫苗研发进展。和药物一样，疫苗不是实验室里研究出来、就能直接上市给人用的，现在所有国家的疫苗在上市之前都必须经过严格的临床试验。

临床试验过程

临床试验，先后分为 I 期、II 期和 III 期。

I 期临床试验重点是观察疫苗的安全性，确定人体对不同剂量的耐受情况。志愿者的规模较小，一般不超过 100 人。但是I期临床试验也是最快的，通常 3 个月无毒副作用，便可进入 II 期。

II 期临床试验则会扩大样本量和目标人群，目的是进一步确认疫苗的有效性和安全性，志愿者的规模一般是几百人，这一步大概需要 3～6 个月时间。在 II 期临床试验结束时，疫苗的免疫程序和剂量基本可以确定。

真正确定有效性、也是最为漫长的一步，就是 III 期临床试验。III 期临床试验通常需要招募几千上万名志愿者，耗时一年甚至是数年以上。

因此为何我们很难在今年看到疫苗上市，这其中的一个重要原因，就是因为标准的 III 期临床耗时非常长。

早在 2 月 17 日，世界卫生组织已经在公开声明中表示，现在距离一款新冠疫苗成功问世大概还需要 18 个月甚至更久。

人体挑战试验开启

然而，新冠疫情可能会持续数年时间，并非所有人能等待下去，目前全球每天都有几千人死于新冠肺炎。

疫苗早一天上市，也许我们就能多挽回数千条生命。

而为了实现这一目标，全世界的一些勇士们，做出了可能是最危险的一个决定。

他们志愿报名参加一项计划，叫做「1 Day Sooner」(再早一天)。

1 Day Sooner 所做的是征集人体挑战试验(Human Challenge Trials, HCT)的志愿者。最终入选 HCT 的志愿者在接受疫苗注射后，会直接接受注射新冠病毒，以测试疫苗效率。

1 Day Sooner 官网截图

通常来说，绝大多数疫苗的 III 期临床试验，都不会在接种疫苗的志愿者身上直接接种病原体(无论是细菌还是病毒)，因为这样做存在一定的危险性。

我们举两个例子，HPV(人乳头状瘤病毒)疫苗是人类历史上第一支真正可以预防癌症的疫苗，主要是宫颈癌。因为大多数宫颈癌都和 HPV 感染密切相关，因此阻断 HPV 几种高危亚型的感染，就大大降低宫颈癌的发病可能。

而 HPV 疫苗临床试验的有效性评价终点指标通常有两个，一些国家采取的是接种者发生癌症或者出现宫颈上皮内 2 级以上瘤变，另外更多的国家采取的是 HPV 持续感染。但无论是哪一种，都不会在接种了疫苗的志愿者身上直接注射 HPV。

再比如说埃博拉疫苗。

2015 年，美国疾控中心和塞拉利昂(西非国家，埃博拉疫情最严重的国家之一)联合开展了疫苗的 III 期临床试验，这项试验将从塞拉利昂疫情一线的医务人员中招募 6000 名志愿者，为他们接种埃博拉疫苗，然后对比他们与当地未接种者的患病比例，以评估该疫苗的有效性。

所以你可以看到，无论是 HPV 疫苗还是埃博拉疫苗，在临床试验中都不会直接给志愿者接种病毒。

然而新冠病毒不一样，人类第一次面临这样的对手。

它和流感病毒一样都是通过飞沫和接触传播，但是它的病死率却比流感高得多;

它和丙肝病毒一样都是 RNA 病毒，但丙肝已有治愈率超过 95% 的特效药而它却没有(短期之内估计也不会有);

它和 SARS 病毒一样都是冠状病毒，但是它却有大量的无症状感染者导致隐秘传播的出现;

它和埃博拉一样都引发了 PHEIC(国际关注的突发公共卫生事件)，但是它在短短几个月内的感染者数量已经百倍于埃博拉出血热一年的数量。

进入 21 世纪后，人类从来没有被一种病毒打的如此狼狈，人类也从来没有对一种疫苗如此渴望。

所有人都希望疫苗能早日出来;为了让疫苗早日出来，我们就需要采取特别的方法;而采取特别的方法，就要有人有勇气站出来。

1 Day Sooner，再早一天

「1 Day Sooner」的初衷，就是希望疫苗早日出来，挽救更多的生命。哪怕是如它的名字翻译(再早一天)，也可能会挽回这个世界七千多条生命。

1 Day Sooner 官网截图

需要指出的是，这个试验并非现在就给志愿者接种疫苗并接种病毒，因为根据规定，只有某种新冠疫苗进入 III 期临床试验后，才会启动 HCT。

传统的 III 期临床试验之所以耗时很长，因为它主要观察接种者在未来漫长的一段时间内是否会降低自然感染的风险，这存在很大的不确定性;

而 HCT 之所以能大大所短时间，因为它用一种最简单粗暴的方式进行了测试——直接接种病毒。

这种做法当然是最快的，可以迅速排除那些无效的疫苗，但也存在着很大的风险。因为疫苗无效，志愿者就很可能会被新冠病毒感染发病。

HCT 于全人类来说是一件幸事，于这些勇士来说，则有一定的概率会是万丈深渊。

也许有人会问，这样的做法是否符合伦理?

事实上在几天前(5 月 10 日)，WHO 已经针对新冠病毒疫苗的 HCT 专门出台了一个文件，WHO 表示在道义上支持 HCT，并提出一些伦理上可接受的关键标准。

WHO 认为，精心设计的 HCT 不仅可以加速新冠疫苗的研发，还可以使最终广泛接种的疫苗可能更加有效。(Well designed challenge studies might thus not only accelerate COVID-19 vaccine developmen, but also make it more likely that the vaccines ultimately deployed are more effective)

无论是 WHO、1 Day Sooner 的组织者还是报名参与的志愿者，大家最关心的一个问题就是：如果疫苗无效，死亡风险有多高?

新冠肺炎的病死率，一直处于变化当中。

在 3 月初，WHO 认为新冠肺炎的死亡率约为 3.4%。但后来，学界普遍认为这个指标是被高估的，因为我们发现的无症状感染者比预先认为的多得多，也就是说有大量的无症状感染者没有被列入确诊患者之列，分母小了，数值就会偏高。

根据后来发表在《柳叶刀・传染病学》上的一项研究，将那些可能未被检测到的轻症案例计入后，新冠病毒感染的死亡率约为 0.66%。

另外很重要的一点，新冠肺炎的死亡率跟年龄密切相关。

下面两幅图分别是中国大陆和美国不同年龄段的死亡率分布，无论是中国还是美国，75 岁以上老年人的死亡率都远高于年轻人。而在 30 岁以下的人群当中，死亡率只有万分之三，风险还是非常低的。