一次偶然发现，一种新的还原反应，NaH的命运就此改变

说起将羰基化合物醛/酮还原为醇，大家可能会想到多种不同类型的还原试剂，其中便包括一系列可提供氢负离子的非金属及金属氢化物。有史记载的氢化物作为还原剂参与有机化学反应的工作可追溯至1939年，时任美国芝加哥大学(the University of Chicago)的Herbert C. Brown教授发现，乙硼烷(B2H6)用作氢化来源，可将醛/酮还原为醇，自此开启了这一领域研究的先河。后续他又利用这种氢化试剂将烯烃硼氢化，形成的三烷基硼在碱性条件下经H2O2氧化、水解同样可得到相应的脂肪醇。

Brown硼氢化反应(图片来源：参考资料[2])

Herbert C. Brown教授的工作又激发出其他新型氢化物的产生，NaBH4、LiAlH4等相继问世，后者不仅可用于还原醛/酮，还能与活性更弱的酯、酰胺、腈等发生反应。在此基础上，人们又对以上氢化硼烷、氢化铝结构进行调整，如将LiAlH4的一个或几个氢负离子换作烷氧基(LiAlHx(OR)4-x，x = 1, 2, 3，如LiAl(OtBu)3)，此时可降低其还原活性，在酯基、酰氨基等基团的存在下选择性还原醛/酮羰基。20世纪后期，氢化硅烷(如Et3SiH)在还原反应中的应用得以发掘。这类试剂参与反应时条件相对温和，存储与使用也更为方便，结合过渡金属催化剂，可实现诸多官能团的还原转化。

IIIA、IVA族元素组成的共价型氢化物(图片来源：参考资料[3])

以上提及的氢化物中与氢原子键连的为IIIA、IVA族元素的原子，相应的M-H键具有共价键特征，属于共价型氢化物。相比之下，碱金属氢化物(如LiH、NaH)中的M-H键则表现为离子键特性，尽管在有机合成反应中占有一席之地，但很少会像共价型氢化物那样用作还原剂，而是作为Brønsted碱参与去质子化过程。

碱金属氢化物及其特性(图片来源：参考资料[3])

以LiAlH4为例，共价型氢化物发生还原反应时一般会经历四元环状过渡态，其可作为亲核亲核试剂提供氢负离子，但碱金属氢化物中M-H键的极化性较强，很难通过以上方式参与反应。另外，这类氢化物具有类似NaCl的面心立方晶体结构，金属阳离子与氢负离子间以强静电相互作用键连，晶格能较强，在有机溶剂中很难溶解，由此也导致碱金属氢化物无法将氢负离子转移给反应物。

LiAlH4还原羰基化合物的反应机理

不过，新加坡南洋理工大学(Nanyang Technological University)的Shunsuke Chiba教授在一次研究中的偶然发现，使这一问题得到了有效的解决。预知详情，且看下文。

为了使碱金属氢化物发挥还原剂特性，人们可谓大伤脑筋。有人设想破坏其晶体结构，借助其他配体合成出可溶于有机溶剂的碱金属配合物，并基于配体的电子特性调节碱金属阳离子与氢负离子间的相互作用，使其具有更多共价键特征。例如，2012年，澳大利亚蒙纳士大学(Monash University)的Andreas Stasch教授从空间位阻较大的膦基胺Ph2PN(H)Dip(1)出发，与2.2当量的nBuLi混合形成1对nBuLi配位的锂簇合物，随后以PhSiH3作为氢化来源制得相应的氢化锂簇合物2。2具有(LiH)4立方四核结构，可溶于苯、甲苯等极性低的溶剂。作者还利用这种氢化物成功实现了二苯甲酮、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)及偶氮苯的还原氢化。

Andreas Stasch教授设计的氢化锂簇合物(图片来源：参考资料[3])

早年人们发现，受阻Lewis酸碱对(FLP)可以在室温下活化H2，进而用于设计氢化还原反应。德国明斯特大学(Universität Münster)的Chris Slootweg教授与Werner Uhl教授合作，将受阻Lewis酸碱对1与碱金属氢化物LiH、NaH、KH结合，分别得到相应的加合物2-4。这些加合物同样可溶于有机溶剂，其中3可作为还原剂将三苯基氯硅烷转化为相应的氢化产物。

Chris Slootweg教授与Werner Uhl教授设计的受阻Lewis酸碱对与碱金属氢化物加合物(图片来源：参考资料[6])

尽管两类经过“改良”的碱金属氢化物从概念上实现了反应特性的转变，但只能还原特定的底物(如上文中的二苯甲酮、三苯基氯硅烷)，加之还需要预先制备相应的配体/受阻Lewis酸碱对，将碱金属氢化物转化为更加复杂的结构，显然不适合作为还原剂大量用于有机合成反应。

2015年，Shunsuke Chiba教授打算进一步利用该团队前期发展的Cu催化氧化螺环化的方法构建氧杂螺环己二烯酮，其间涉及合成α-二甲基苯乙腈7。起初他们从苯乙腈6出发，以NaH作为Brønsted碱，MeI作为甲基化试剂对其α位进行二甲基化，但令人意外的是，反应得到7的同时伴随着大量氰基消除的产物8。

Shunsuke Chiba教授在合成氧杂螺环己二烯酮过程中的偶然发现(图片来源：参考资料[3])

作者猜测形成氢化产物8可能是NaH在反应过程中除了用作Brønsted碱对6去质子化，得到7以后还能进一步作为氢负离子供体，对氰基亲核加成后再发生后续转化所致，意味着NaH在该反应体系中可以像共价型氢化物那样发挥还原剂的作用。Shunsuke Chiba教授认为，假使对其系统研究，不仅能打破长久以来碱金属氢化物只能用作Brønsted碱的共识，还可就此开发一种实用的还原反应。

为此，他们以2,2-二苯基丙腈2a作为模板底物，NaH作为还原剂对氰基消除过程进行考察。有趣的是，体系中仅加入NaH并不能得到氢化产物。回想苯乙腈6发生α-二甲基化时还伴随着化学计量的NaI生成，后者可能才是氰基消除的关键。反应中加入NaI后，果然能以优异的产率得到目标产物。

NaH还原2,2-二苯基丙腈反应条件的筛选(图片来源：参考资料[8])

其他碱(土)金属碘化物也可不同程度促进氰基消除反应发生，换用LiI时，NaH的用量还能进一步降至1.5至2当量，但相应的氯、溴化物则无此效果，由此说明，碘化物溶于反应体系中解离形成的I-与NaH之间发生了微妙的相互作用。作者还以2-甲基-2-苯基丙腈作为模型底物，对NaH作为氢负离子供体与其发生亲核加成进行密度泛函理论(DFT)计算，NaH单体氢负离子转移至氰基形成亚氨基阴离子中间体B的能垒仅为13.3 kcal·mol-1。

NaH作为氢负离子供体与2-甲基-2-苯基丙腈反应的DFT计算结果(图片来源：参考资料[8])

如此看来，只要破坏NaH的晶体结构，将其解离为单体，便有望将其用于还原反应中，此前膦基胺配体、受阻Lewis酸碱对NaH活化的工作也正是基于这一理念。现如今，人们只需在反应中同时加入LiI便可轻松实现。相关工作于2016年发表在化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。

综合理论计算与实验结果，Shunsuke Chiba教授提出了这种还原过程可能的反应机理，LiI可破坏NaH的晶体结构将其解离为活性物种，其氢负离子对氰基亲核加成得到亚氨基阴离子中间体A，随后可能存在两种反应途径，一种涉及α位C-C键断裂与1,2-氢迁移协同进行，另一种则为分步反应机制，A发生C-C键断裂后形成苄阴离子C与HCN，随后在溶剂笼内发生质子转移得到最终产物。无论经历哪种途径，氢负离子对氰基加成后会发生极性反转，此时携带部分正电荷，再进行后续迁移。

还原过程可能的反应机理(图片来源：参考资料[3])

另外，A中的Na+或Li+与分子中的苯基可通过阳离子-π相互作用降低反应过渡态的能量。这种假设也得到了实验的证实，对于腈类底物11，R1、R2、R3三个取代基中至少一个为芳基方能顺利参与氰基消除反应，芳基的电子特性对反应速率也具有明显的影响，修饰富电子芳基时反应速率下降。

不同α-季碳苄基腈参与反应的效果(图片来源：参考资料[3])

反观其他共价型氢化物，二异丁基氢化铝(DIBAL-H)可将腈类化合物还原为醛，使用LiAlH4则得到一级胺，NaH/LiI用作还原剂可作为其补充在有机合成领域发挥作用。利用该反应体系，人们可从α-季碳苄基腈出发，构建相应的苄基叔碳结构，氰基消除后其手性也可以很好地保持。

其他共价型氢化物与α-季碳苄基腈发生还原反应(图片来源：参考资料[3])

后续作者还发现，NaH/LiI的还原活性不仅仅局限于腈类化合物，芳香酰胺在该体系下可选择性还原为醛，卤代芳香烃也可实现脱卤氢化。除此之外，芳基膦氧化物也能借此消除其中一个芳基，随后与其他卤代烷烃混合，完成去芳基-烷基化。

NaH/LiI将芳香酰胺还原为醛(图片来源：参考资料[3])

卤代芳香烃在NaH/LiI的作用下脱卤氢化(图片来源：参考资料[3])

芳基膦氧化物在NaH/LiI的作用下去芳基-烷基化(图片来源：参考资料[3])

Shunsuke Chiba教授正利用这种简单又不简单的组合设计更多的有机化学转化过程，需要提醒的是，市售的NaH通常与煤油混合降低其反应活性，便于安全储存，质量分数为60%，但操作时仍需注意安全，不可掉以轻心。

参考资料

[1] Herbert C. Brown et al., Forty years of hydride reductions. Tetrahedron 1979, 35, 567.

[2] László Kürti, Barbara Czakó. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis, Elsevier, 2005.

[3] Derek Yiren Ong et al., Synthetic Organic Reactions Mediated by Sodium Hydride. J. Synth. Org. Chem., Jpn. 2019, 77, 1060.

[4] Andreas Stasch, A Hydrocarbon-Soluble Lithium Hydride Complex. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 1930.

[5] Andreas Stasch, Reactivity studies of a soluble LiH-complex and non-spectator behaviour of its stabilising phosphinoamide ligand. Dalton Trans. 2014, 43, 7078.

[6] Christian Appelt et al., A Phosphorus/Aluminum-Based Frustrated Lewis Pair as an Ion Pair Receptor: Alkali Metal Hydride Adducts and Phase-Transfer Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 5911.

[7] Ya Lin Tnay et al., Copper-catalyzed aerobic radical C–C bond cleavage of N–H ketimines. Beilstein J. Org. Chem. 2015, 11, 1933.

[8] Dr. Pei Chui Too et al., Hydride Reduction by a Sodium Hydride–Iodide Composite. Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 3719.