苄基类化合物通常用于醇、胺以及其余杂原子的保护，应用最广的是PMB保护基。 引入PMB保护基的方式一般是底物和对甲氧基苄氯(PMB-Cl)进行亲核取代，然而即便简单如此的反应，居然也蕴含着巨大的爆炸风险。 案例1：5g样品放置在螺旋小瓶中，某一天发现小瓶被炸了一个洞。 案例2：样品使用分子筛干燥24，发现分解，并使容器内压力明显增大。 PMB-Cl产生爆炸风险的原因 PMB-Cl的聚合放热以及气体的释放。 PMB-Cl的苯环缺少吸电子基团，很容易发生自催化的Friedel-Crafts反应，聚合后放出氯化氢，而酸性气体会加速该聚合反应，因此热量和气体急剧增加，造成爆炸风险。 如果体系中残留一些金属离子，比如铁离子，也会引发该聚合反应的发生。 在35℃左右，几个小时即可完成分解。 安全使用PMB-Cl的方法 常用的方法是加入固体碳酸钾，碳酸钾在室温条件下，可以稳定PMB-Cl大约9天时间，低温下储藏可能会更久; 不过储藏并非温度越低越好，零下6℃左右，PMB-Cl会凝固，因此稳定剂无法扩散，不能及时中和产生的HCl，导致局部反应聚集热量和气体，产生危险。 Amgen在工业化中使用PMB-Cl的预防措施案例 Amgen准备合成化合物1，于是设计了合成路线： 经过评估第一步使用PMB保护基可以达到理想的效果，但是PMB-Cl的使用，给工业化带来很大的安全隐患。 研究发现在添加碳酸钾的PMB-Cl体系中，搅拌条件下可以达到更好的稳定效果，原因是非均相的碳酸钾扩散很慢。不过这项发现基本没用，因为在储存过程中，很难进行搅拌操作。 另外一个发现是：添加均相稳定剂戊烯的PMB-Cl并没有比添加碳酸钾的体系提高稳定性。 于是Amgen在使用PMB-Cl时采取几个预防措施： 根据需要采购最新生产的试剂 测试采购的每一批次试剂热稳定性 加入稳定剂降低热分解的可能性 在2~8℃进行储存 完成了多批次5~10kg的批量安全生产。 然而这还没有结束，对安全极端重视的大公司最终还是探索出了最安全的方法：不用PMB-Cl!!! 于是重新设计了替代路线： 使用对甲氧基苄醇替代PMB-Cl，去除了以后生产中的安全隐患，并通过工艺优化达到了高收率合成化合物1.

近日，商务部发布公告，决定即日起对原产于美国的相关乙二醇和丙二醇的单烷基醚进行反倾销调查。本次调查通常应在2021年8月31日前结束调查，特殊情况下可延长至2022年2月28日。 中华人民共和国商务部(以下简称商务部)于2020年7月17日收到江苏怡达化学股份有限公司、吉林怡达化工有限公司和珠海怡达化学有限公司(以下称申请人)代表国内相关乙二醇和丙二醇的单烷基醚产业正式提交的反倾销调查申请，申请人请求对原产于美国的进口相关乙二醇和丙二醇的单烷基醚进行反倾销调查。商务部依据《中华人民共和国反倾销条例》有关规定，对申请人的资格、申请调查产品的有关情况、中国同类产品的有关情况、申请调查产品对国内产业的影响、申请调查国家的有关情况等进行了审查。 根据申请人提供的证据和商务部的初步审查，申请人及支持申请企业相关乙二醇和丙二醇的单烷基醚的合计产量在2016年、2017年、2018年和2019年均占同期中国同类产品总产量的主要部分，符合《中华人民共和国反倾销条例》第十一条和第十三条有关国内产业提出反倾销调查申请的规定。同时，申请书中包含了《中华人民共和国反倾销条例》第十四条、第十五条规定的反倾销调查立案所要求的内容及有关证据。 根据上述审查结果，依据《中华人民共和国反倾销条例》第十六条的规定，商务部决定自2020年8月31日起对原产于美国的进口相关乙二醇和丙二醇的单烷基醚进行反倾销立案调查。现将有关事项公告如下： 一、立案调查及调查期 自本公告发布之日起，商务部对原产于美国的进口相关乙二醇和丙二醇的单烷基醚进行反倾销立案调查，本次调查确定的倾销调查期为2019年1月1日至2019年12月31日，产业损害调查期为2016年1月1日至2019年12月31日。 二、被调查产品及调查范围 调查范围：原产于美国的进口相关乙二醇和丙二醇的单烷基醚。 被调查产品名称：相关乙二醇和丙二醇的单烷基醚。 英文名称：Certain monoalkyl ethers of ethylene glycoland propylene glycol或Certain glycol ehters。 产品描述：相关乙二醇和丙二醇的单烷基醚为无色透明液体，有微弱的醚味，能与水、醇、酮、醚、酯、芳烃、脂肪烃等混溶，并能溶解多类型高聚物。相关乙二醇的单烷基醚是指由环氧乙烷和醇合成的，分子链中带有乙烷氧基(分子式为C2H4O)的醇醚，又称为乙二醇醚或E-系列醇醚，但其中不包含乙二醇或二甘醇的单丁醚。相关丙二醇的单烷基醚是指由环氧丙烷和醇合成的，分子链中带有丙烷氧基(分子式为C3H6O)的醇醚，又称为丙二醇醚或P-系列醇醚，但其中不包含丙二醇甲醚。 主要用途：相关乙二醇和丙二醇的单烷基醚主要用作溶剂、分散剂和稀释剂，也用作燃料抗冻剂、萃取剂，也是重要的有机合成原料，广泛应用在光刻胶、覆铜板、电子化学品、汽车制动液、飞机燃料防冰剂、涂层材料、印刷油墨、纺织印染、医药农药、日用化学品等领域。 该产品归在《中华人民共和国进出口税则》：29094400和29094990。税则号29094990项下相关乙二醇和丙二醇的单烷基醚以外的其他产品不在本次调查范围之内。 三、登记参加调查 利害关系方应于本公告发布之日起20天内，向商务部贸易救济调查局登记参加本次反倾销调查。参加调查的利害关系方应根据《登记参加调查的参考格式》提供基本身份信息、向中国出口或进口本案被调查产品的数量及金额、生产和销售同类产品的数量及金额以及关联情况等说明材料。《登记参加调查的参考格式》可在商务部网站贸易救济调查局子网站下载。 利害关系方登记参加本次反倾销调查，应通过“贸易救济调查信息化平台”提交电子版本，并根据商务部的要求，同时提交书面版本。电子版本和书面版本内容应相同，格式应保持一致。 本公告所称的利害关系方是指《中华人民共和国反倾销条例》第十九条规定的个人和组织。 四、查阅公开信息 利害关系方可在商务部网站贸易救济调查局子网站下载或到商务部贸易救济公开信息查阅室(电话：0086-10-65197878)查找、阅览、抄录并复印本案申请人提交的申请书的非保密文本。调查过程中，利害关系方可通过商务部网站贸易救济调查局子网站查询案件公开信息，或到商务部贸易救济公开信息查阅室查找、阅览、抄录并复印案件公开信息。 五、对立案的评论 利害关系方对本次调查的产品范围及申请人资格、被调查国家及其他相关问题如需发表评论，可于本公告发布之日起20天内将书面意见提交至商务部贸易救济调查局。 六、调查方式 根据《中华人民共和国反倾销条例》第二十条的规定，商务部可以采用问卷、抽样、听证会、现场核查等方式向有关利害关系方了解情况，进行调查。 为获得本案调查所需要的信息，商务部通常在本公告规定的登记参加调查截止之日起10个工作日内向利害关系方发布调查问卷。利害关系方可以从商务部网站贸易救济调查局子网站下载调查问卷。 《相关乙二醇和丙二醇的单烷基醚反倾销案国外出口商或生产商调查问卷》询问信息包括公司的结构和运作、被调查产品、对中国的出口销售、国内销售、经营和财务等相关信息、生产成本和相关费用、估算的倾销幅度及核对单等内容。《相关乙二醇和丙二醇的单烷基醚反倾销案国内生产者调查问卷》询问信息包括公司基本情况、国内同类产品情况、经营和相关信息、财务和相关信息、其他需要说明的问题等内容。《相关乙二醇和丙二醇的单烷基醚反倾销案国内进口商调查问卷》询问信息包括公司基本情况、被调查产品贸易和相关信息等内容。 利害关系方应在规定时间内提交完整、准确的答卷。答卷应当包括调查问卷所要求的全部信息。 七、信息的提交和处理 利害关系方在调查过程中提交评论意见、答卷等，应通过“贸易救济调查信息化平台”(https://etrb.mofcom.gov.cn)提交电子版本，并根据商务部的要求，同时提交书面版本。电子版本和书面版本内容应相同，格式应保持一致。 利害关系方向商务部提交的信息如需保密的，可向商务部提出对相关信息进行保密处理的请求并说明理由。如商务部同意其请求，申请保密的利害关系方应当同时提供该保密信息的非保密概要。非保密概要应当包含充分的有意义的信息，以使其他利害关系方对保密信息能有合理的理解。如不能提供非保密概要，应说明理由。如利害关系方提交的信息未说明需要保密的，商务部将视该信息为公开信息。 八、不合作的后果 根据《中华人民共和国反倾销条例》第二十一条的规定，商务部进行调查时，利害关系方应当如实反映情况，提供有关资料。利害关系方不如实反映情况、提供有关资料的，或者没有在合理时间内提供必要信息的，或者以其他方式严重妨碍调查的，商务部可以根据已经获得的事实和可获得的最佳信息作出裁定。

存在于武侠小说里的长生不老“仙丹”，近日却频频受资本市场热捧。 “长生不老药”NMN概念股金达威今日(7月23日)走势可谓一波三折，早盘大幅高开并一度涨停，随后涨停被打开窄幅波动，下午开盘不久又再次封在涨停，尾盘再次被打开，截至收盘，股价收报53元/股，涨6.4%。凭借“长生不老药”概念，金达威11个交易日收获了8个涨停板，月涨幅高达104%，市值达327亿。 一瓶“长寿药” 引发11天8涨停 自金达威宣布上市销售“长寿药”NMN产品后，股价暴涨，近11个交易日出现8涨停，今日早盘，金达威继续大幅高开并一度涨停，截至收盘报53元，涨6.4%，短短11个交易日股价上涨逾1倍，月涨幅达104%。 7月19日，金达威(002626.SZ)收关注函，其中要求公司补充披露在售NMN产品的具体生产和销售情况以及该产品在美国获得的审批或认证情况，该产品实际效用经过了何种科学验证或实践。 受此消息影响，已经七天六板、市值暴涨超百亿的金达威股价短暂“停歇”。7月20日盘中，金达威股价一度跌停。 7月20日晚间，“不老药”NMN概念股金达威火速回复深交所问询函。 金达威称，公司对NMN新产品市场前景并不确定，且未来可实现的销售规模亦不确定，目前不会对公司的经营业绩产生影响，且已明确提示不用于诊断、治疗、治愈或预防任何疾病。 在此之后，金达威又夯实地走出两连板。 神秘“不老药”NMN到底是什么来头? 点燃资金炒作热情的是一款网传的神秘“不老药”NMN(β烟酰胺单核苷酸)。7月9日，金达威董秘在互动平台上自曝，其旗下子公司Doctor’s Best(多特倍斯，简称DRB)在美国生产的NMN产品已在天猫旗舰店上市销售。 那么神奇的NMN到底什么来头? 资料显示，NMN全称为β-烟酰胺单核苷酸，是人体中合成NAD+(辅酶I)的前体，由于NAD+在细胞中是几百种重要代谢酶的辅酶，并作为信号分子参与许多重要细胞过程，与能量代谢、糖酵解、DNA 复制等活动都息息相关，而NMN 可以提高体内NAD+水平，所以被认为是一种具有抗衰老功能的保健品。 去年6月，华盛顿大学医学院的研究团队在《细胞》杂志上发布了最新科研成果：注射年轻小鼠中血液中eNAMPT酶，多种衰老指标发生逆转，最大延长了16%的寿命，eNAMPT酶即与NMN有关。今年5月，加州大学洛杉矶分校的科学家发布了相似的研究。 目前天猫销售的金达威增强型NMN以“开启逆龄之旅”为宣传标语进行推广，单瓶售价1699元(60粒/瓶)，月销售量为6072件，目前需要预付定金购买。基金君发现，当中有些买家居然是冲着金达威连续涨停慕名而来的，至于效果，褒贬不一。 积极布局海外市场 一季度营收同比增近20% 近年来，金达威积极布局海外市场，除收购DRB股权外，还设立多家子公司及收购海外保健品公司，包括美国、新加坡等地。 多次设立子公司和境外收购导致金达威商誉较高，截至2019年末，金达威商誉为5.28亿元，占总资产的比例为11.24%。但由于子公司VB商誉减值2.73亿元，2019年较2018年商誉值有所下降。 资料显示，金达威主要从事食品营养强化剂行业原料和保健食品终端产品的生产、销售业务，2019年实现营业收入31.92亿元，同比增长11.11%;净利润4.51亿元，同比减少34.42%。 2020年一季度，公司实现营业收入8亿元，同比增长19.14%;净利润2.17亿元，同比增长65.48%。金达威2019年年报显示，公司的主要产品是维生素A系列、辅酶Q10系列和营养保健食品，占营收比重分别为22.74%、17.04%、52.86%。 而根据公司称“NMN产品占公司的销售比例很低”猜测，NMN产品应归属于“其它”类，该类总占比不足7.36%。公司在年报中并未单独提及NMN产品，只是强调了“年产800吨维生素A油和年产200吨维生素D3油”项目预计将于2021年上半年进入试生产阶段。 图片来源：公司年报 多公司涉及NMN相关产品 随着国内居民收入的不断增长，健康意识大幅提高，以及社会逐渐老龄化，抗衰老产品越来越受追捧，同时资本市场相关概念股也备受关注。 除了金达威11天8板，其他NMN相关概念股也表现靓丽，亚太实业2天2板，丰原药业3天2板，此外，友阿股份收盘涨4.99%，特一药业涨3.86%，尔康制药涨3.29%。 在这些NMN概念股中，除了金达威，拥有NMN产品的是友阿股份。该公司在互动平台透露，今年年初与Herbalmax中国代理商正式签订了合作协议，Herbalmax品牌已在公司友阿海外购平台及线下体验店售卖。电商平台显示，Herbalmax生产的瑞维拓NMN价格在2980元/瓶，比金达威的DRB还要贵了不少。 此外，多家公司也表示开始涉及相关产品。 丰原药业表示，参股公司江苏诚信药业有NMN相关产品的研发，但没有该长寿药产品销售，目前对本公司业绩没有影响。 众生药业称，公司全资子公司正在开发的NMN(β-烟酰胺单核苷酸)处于中试阶段。目前公司没有该产品的销售，研发存在不确定性。 尔康制药虽未透露具体情况，但是称“拥有原料药烟酸的生产资质，已具备相应技术储备，将根据市场需求情况组织安排生产和销售”。 银禧科技则披露，子公司出资1153.32万元，通过参股孙公司东莞景航新材料持有苏州引航生物6.869%股权，β-烟酰胺单核苷酸(NMN)相关产品目前属于研发早期，目前该公司尚处孵化期，尚未盈利。 雅本化学董事长、总经理蔡彤此前也表示，公司已经完成NMN的工艺研发，并在申报相关手续。17日，该公司在投资平台表示，NMN项目是公司上虞基地酶制剂及原料药项目之一，目前上虞基地在建设过程中。 还有几家公司只是生产NMN的原材料烟酰胺，包括兄弟科技、红太阳等。 中信证券指出，中国市场近些年保健品行业发展迅速，行业过去 10 年复合增速9.5%。根据测算，当前国内每 1%保健品人口对应的 NMN 市场空间为 304亿元，伴随未来抗衰老产品不断推广，行业远期市场有望达到千亿规模。 虽然市场前景广阔，但风险和不确定性也并存。 长城证券研报指出，在学术研究上，NMN/NAD+的抗衰老、DNA 修复等重要功效及机理已被反复证实，在模型动物试验上也取得很好的效果，只是尚未大规模临床应用于人类身上。 也就是说，NMN这款“不老药”对于动物实验效果还可以，但对人的效果尚未可知。 也有业内人士认为，目前市面上大部分NMN制品均为“膳食营养补充剂”，也就是一款营养剂，并非药品。换句话说，NMN没有预防、治疗、诊断疾病或有目的地调解人体机能的作用。“抗衰老”的宣传广告涉嫌虚假宣传、夸大宣传。

前段时间，因明尼苏达州非洲裔乔治•弗洛伊德死亡而引发的抗议、示威以及暴乱事件在美国多地出现，引起了全世界的关注。 图片来源于网络 美国各地的警察为驱赶抗议人群，广泛使用了催泪瓦斯和胡椒喷雾等防暴剂(Riot control agent)。在美国新冠疫情大蔓延的背景下，这引发了人们对防暴剂可能加剧冠状病毒传播的担忧。美国化学会旗下C&EN 对此做了专题报道。 催泪瓦斯亦称催泪弹，在第二次世界大战时就曾经被使用，现广泛应用于防暴用途，是防暴剂的一种。目前国内外手持式喷射自卫器所用的防暴剂主要有氯代苯乙酮(CN)、邻氯苯亚甲基丙二腈(CS)、辣椒素(OC)、胡椒素等几类。邻氯苯亚甲基丙二腈(CS，2-chlorobenzalmalononitrile)因其毒性小，效力强，现已逐步取代了旧的催泪瓦斯化学品氯代苯乙酮。 图片来源：C&EN [1] OC则是一种从辣椒植物中提取的油性提取物，辣椒喷雾剂的主要活性成分。武器制造商将其乳化在水和丙二醇中，或溶解在有机溶剂中制成胡椒喷雾。OC提取物主要由辣椒素组成，辣椒素是一种使辛辣食物具有辣味的化合物。OC胡椒喷雾的辣度为2,000,000 辣度单位。相比之下，在美国很受欢迎的辣酱Sriracha的辣度在1000-2500辣度单位。 图片来源：C&EN [1] 当胡椒喷雾剂被吸入或被眼睛或鼻子的粘膜吸收后，其中的辣椒素等物质就会作用于神经细胞中的疼痛感受器TRPV1。TRPV1是这些神经细胞上的一个阳离子通道，在痛觉的产生和传递过程中发挥着重要作用。当辣椒素和其他相关分子激活TRPV1后会促进促炎性神经肽的分泌，产生的神经冲动通过中央纤维传递到脊髓，从而产生痛觉。 在这次美国暴乱现场，找到了许多PepperBall公司生产的樱桃大小的“胡椒球”。该公司的网站声称，这种型号的小球含有2.5克的刺激性粉末，这些粉末由CS、OC或其他化学刺激物组成。PepperBall公司拥有一系列专利技术，当小球受到撞击后，可迅速爆裂并释放出大量的粉尘烟雾以驱散人群。 PepperBall公司生产的“胡椒球”。图片来源：C&EN [1] 美国Blum Scientific Services公司创始人、化学武器专家Marc Michael Blum接受采访时谈到，在没有任何医疗护理的情况下，胡椒喷雾和催泪瓦斯的作用往往在30分钟内消失。无可否认的是胡椒喷雾会刺激肺部炎症，这对有呼吸问题的人来说可能是危险的。 这些化学物质的作用是刺激眼睛、鼻子和喉咙的黏膜。它们会让人咳嗽、打喷嚏，并会让人在试图改善呼吸时摘下口罩。虽然目前还没有专门针对催泪瓦斯和COVID-19的研究。但几年前，美国军方的Joseph Hout曾对6723名暴露于防暴剂的士兵进行了一项研究。结果发现，士兵被诊断出急性呼吸系统疾病和防暴剂接触之间存在联系。 Joseph Hout认为，防暴剂的使用增加了人们呼吸道粘膜的损伤，这将增加抗议人群感染新冠病毒的可能性。更有医学家指出，那些赶来帮助被防暴剂伤害的人可能与已经感染病毒的人有密切接触，这些人正在咳嗽感染性颗粒。此外，那些尚未感染的人可能会因为呼吸道受到刺激而面临更大的患病危险。 至于事件背后的种族矛盾，以及美国政府在新冠疫情中的种种表现，本君也不想过多评论，是非曲直自有公论。只是再唠叨一句，各位还在实验室的朋友，我知道你们已经默默地画出了上面那两个物质的合成路线，但是请不要违规合成。 参考资料： 1. Tear gas and pepper spray: What protesters need to know https://cen.acs.org/policy/chemical-weapons/Tear-gas-and-pepper-spray-What-protesters-need-to-know/98/web/2020/06 2. Can tear gas and pepper spray increase virus spread?https://medicalxpress.com/news/2020-06-gas-pepper-virus.html 3. o-Chlorobenzylidene Malononitrile (CS Riot Control Agent) Associated Acute Respiratory Illnesses in a U.S. Army Basic Combat Training Cohort. Military Medicine, 2014, 179, 793–798, DOI: 10.7205/MILMED-D-13-00514 https://academic.oup.com/milmed/article/179/7/793/4259353

虽然中国境内基本完全控制了疫情，但是国外的情况总是让我觉得很揪心，世界是一个整体，国外的情况不好，中国的经济发展也会受到影响，希望大家都早点迈过这道坎，生活回归正常。 根据国外的疫情情况，按2020年6月28日的数据，国外有4129602为新冠感染者，且还在不断的增加，如果每为患者需要1克瑞德西韦制剂，需要4130公斤的瑞德西韦，目前API市场售价是1500一克，100万一公斤，这产品极具有研就价值，现在我就做了一点简单的分析和调研。我觉得对瑞得西韦的需求量还是很大的，我4个月前写了一篇有关瑞得西韦合成工艺的文章，一直犹豫是否要公开，犹豫了4个月，后来工艺又有了许多优化和改进，今天决定一起公开，希望大家转发分享，也希望疫情早点过去，言归正传，现在开始谈瑞德西韦。 瑞德西韦(Remdesivir，GS-5734)是一种在研的广谱抗病毒药物，属于RNA依赖的RNA聚合酶(RdRp)抑制剂，可通过抑制病毒核酸合成发挥抗病毒作用。目前，多项临床试验正在调查该分子治疗COVID-19的潜能。 该化合物的合成已经申请了多项世界范围的专利，药化方面的数据于2017年已经公开，发表在美国化学会ACS旗下著名的期刊J. Med. Chem.上(J. Med. Chem. 2017, 60, 1648−1661) 初期为了满足细胞水平的活性测试，需要快速的拿到筛选活性化合物，吉利德的科学家团队，以最简单粗暴的方式，设计了一条路线合成瑞得西韦，路线如下： 该路线首先将化合物15的氨基(-NH2)使用TMS保护，再在丁基锂的作用下与内脂14进行糖苷化反应然后将生成产物与化合物14反应再脱TMS保护生成化合物16(这里面有一个化合物15的芳香伯胺的原位硅保护和脱保护过程)再将化合物16进行氰基化引入氰基(-CN)得到17，化合物17在BCl3作用下脱苄基得到化合物4，4与化合物19反应得到消旋化合物4a，最后通过手性HPLC拆分离纯出4c与我们想要的终产物Remdesivir(4b)。 虽然该路线不适合放大生产，但是在做从成千上万个化合物中筛选活性好的明星分子，这样的合成方法屡见不鲜，百试不爽，总之策略就是快，效率高。 在做了细胞水平的活性测试以后，在细胞测试实验中表现极好的活性，瑞得西韦脱颖而出，为了满足药理，药代，动物实验等方面的活性测试，吉利德的科学家，针对化合物合成中的问题，要想做大，必须重新设计合成方法，通过大量的实验，他们有第一条路线进行了一些局部的优化和改进，合成路线如下： 针对化合物筛选时合成路线的问题，吉利德的科学家通过大量的文献调研和实验，优化出手性合成的方法，实现了百克级别制瑞得西韦的合成。他们使用碘代物20替换第一代路线的溴代物15，并改变反应条件使这一步的产率由第一代的25%提升至40%，再通过反应条件的优化，找到了不对称氰基化的方法，改方法技巧性极强，合成设计极其巧妙、在顺利得到化合物4后，通过对化合物4邻位双羟基(-OH)的保护，高产率(90%)地得到了化合物21。 此条路线中，最关键的步骤是单一构型化合物22b的合成。化合物18a与苯基二氯磷酸酯及对硝基酚反应得到消旋化合物22a(产率80%)，经过多种溶剂、多种条件的筛选探索，药物化学家发现将消旋化合物22a置于异丙醚中轻轻搅拌22h后，过滤后可得白色固体，此白色固体即为单一构型化合物22b，最重要的手性便这样引入了，化合物21与单一构型化合物22b反应(一定要高纯度)，再脱保护，最终得到单一构型的目标化合物Remdesivir(4b)。这条路线可以合成百克级别的Remdesivir，用于后期研究中，但是问题很多，比如合成化合物16时，后处理需要使用柱层析，在合成几十公斤的化合物16时，五元内酯环活性低、易于烯醇化和消除、卤代碱基类似物脱卤等关键难题，需要使用很多的大层析柱，另外由于放大效应，反应比较杂，收率不太稳定，放大的时候仍然出现许多问题，曾经尝试过在这一步反应中上大位阻的保护基，收率可以提高到50%~60%左右，但是大家想想，为了做几十公斤的中间体，在车间里同时并列使用几十根大层析柱的场景，是比较头疼的事情，且不安全，效率低下。 另外上氰基的时候，在酸性条件下加入如TMSCN，虽然是超低温反应，但是体系中有HCN产生，很不安全，还有在酸性环境下，产物有一些分解，产生了杂质，降低了产品的收率 为了建立安全，可靠的合成方法，我突然发现吉利德公司负责工艺的科学家又开发了新的工艺，他们尝试了一些新的工艺改进，方法如下： 在反应釜中加入无水氯化钕(III)(1.0当量)，正四丁基氯化铵(1.0当量)和四氢呋喃(THF，9体积)，并将所得混合物在环境压力下在约66℃下浓缩至约4.5体积。加入THF(4.5体积)，并重复浓缩两次。将混合物冷却至约20℃，化合物5(282kg，1.0当量)。约30分钟后，将混合物冷却至约-20℃并保存备用。 在另外一个反应容釜中，加入化合物4(1.10当量)和THF(5体积)，并冷却至约0℃。缓慢加入三甲基氯硅烷(1.10当量)，保温0℃30分钟后，将混合物冷却至约-10℃。缓慢滴加加苯基氯化镁的THF溶液(2M/L，2.17当量)，并且在约30分钟之后，将反应混合物冷却至约-20℃。缓慢滴加异丙基氯化镁(2M的THF溶液，1.13当量)，保温约2小时后，将格氏反应混合液转移至化合物5/ NdCl3 / n-Bu4NCl / THF混合物中。将所得混合物在约-20℃下搅拌，并且在约8小时后，添加乙酸(1体积)和水(4体积)的溶液。将所得混合物加热至约20℃，并加入乙酸异丙酯(i-PrOAc)。分离各层，有机层依次用碳酸氢钾水溶液和氯化钠水溶液洗涤。将有机层在真空下浓缩至约4.5体积，并加入i-PrOAc。将有机层用水洗涤两次，并在真空下浓缩至约4.5体积。加入i-PrOAc，并重复浓缩。将混合物过滤并将滤液在真空下浓缩至约3体积。加入甲基叔丁基醚(MTBE)，并将体系降温至约20℃。加入化合物1的晶种，然后加入正庚烷，并将体系冷却至约0℃。通过过滤分离固体，并用MTBE /正庚烷混合液润洗滤饼。将得到的固体在真空下干燥，以69%的收率和100%的纯度得到化合物1。各种分析数据和先前报道的数据完全一致。 本方法使用了 NdCl3 / n-Bu4NCl /的复合盐调控亲核性，以69%的收率和100%的纯度得到化合物1，避开了柱层析，且做到了200过公斤的化合物1 另外就是上氰基的问题，1：是立体选择性的问题，大量化合物1 / TFA与TMSOTf / TMSCN结合使用所需的工作时间增加，这可能会对非对映选择性和收率产生负面影响，2：产生的HCN:，导致操作危险性很大，为了解决这两问题，吉利德的工艺科学家尝试了连续流的方法 他们筛选了大量的条件，就我感觉，摸索工艺做毫克级别的反应，是一个非常粗糙的数据，但是还是介绍一下，数据如下： 反应条件：将化合物1在DCM中的溶液冷却至设定的温度，并依次添加指定的Brønsted 酸，TMSOTf和TMSCN。a通过LC分析确定纯度。 b反应条件：将化合物1的DCM溶液冷却至设定温度，并添加TMSCN，然后加入TFA和TMSOTf。 c分别在大约30分钟内添加TMSOTf和TMSCN。 d反应条件：在-30°C下，将TFA添加至化合物1在DCM中的溶液中，然后添加预冷至-30°C的TMSCN和TMSOTf在DCM中的溶液。 首先观察温度升高的问题，从-78℃升高到-15℃，可以观察到化合物2含量在降低，说明产物转变成了杂质，将温度降低到-30℃，产物增加。 通过这个表格发现TFA和TfOH的优势相对明显，在使用TFA时，当温度升高到30°C时，TMSOTf和TMSCN的用量都增加到6当量时，反应的选择性增加，提供了93：7的非对映选择性，而在使用TfOH时，温度保持在-78 °C，TMSOTf和TMSCN的用量为2当量和3当量时，提供了96：4的高非对映选择性，加料顺序对非对映选择性也有影响，在添加TFA和TMSOTf之前添加TMSCN会减弱选择性。 这个表格总体设计不是科学，没有时间参数，温度低度变化幅度太大，不精细，另外使用TfOH时，数据太少了，需要补充，总之问题很多，估计是吉利德的科学家不想公开的太多吧。 结晶工艺优化： 反应条件：将TFA(3当量)加入到-30°C的DCM中的化合物1的溶液中，然后将TMSCN(6当量)和TMSOTf(6当量)在DCM中的溶液预冷至-30°C 添加。通过LC分析确定纯度。 b未分析反应样品，以最大程度减少暴露于危险反应混合物中。 在一次性投料化合物1,9。6公斤，22公斤，23.1公斤时，从表格上看，在混合溶剂乙酸乙酯和庚烷中结晶效果最好，以及在单一溶剂甲苯和异丙醇中结晶次之。 连续流化学条件的优化 使用连续流反应器，每次投料1g，做了一些的的小试平行实验，我们发现 在TFA为3当量，TMSCN(6当量)和TMSOTf(6当量)，整个体系预冷温度控制在-40°C，化合物1溶解于DCM中，通过盘管循环预冷，和第2个同样也通过盘管循环预冷的TFA和DCM的混合液混合，在第一个反应器混合盘管循环后，导入第3个通过盘管循环预冷的TMSOTf的DCM混合液，在第二个盘管反应器反应，接着导入第三个通过盘管循环预冷的TMSCN的DCM混合液，再在第三个盘管反应器反应中反应，后导入到含有KOH的接收瓶淬灭反应，控制了HCN的产生。 通过实验数据，发现一个结果和第二个结果比较理想，特别是第二个，居然不用加入TFA也获得了很好的结果，那为什么还要加入TFA呢，是不是有一些矛盾，为了验证这个结果，又进行了下面的实验进行验证。 使用SS连续流系统，对100克化合物1(不使用TFA)进行了实验，以确认系统稳定性。尽管起始原料的残留量略有增加(2.5%)以及非对映选择性的降低(91：9)，但所得结果仍在预期之内(表4，第1项数据)。当时，这些低于预期的结果归因于实验开始和结束时的扩散，因为使用SS反应器系统进行此较小规模的试验运行时，收集到大量的非稳态反应混合物。在确认SS系统正常运行后，使用首选表3中条第12项数据表明的TFA为0当量，但是遇到了更为明显的挑战。观察到原料的不完全转化和非对映选择性的显着降低(表4，第2项数据)。使用先前使用的系统对设备的设置和执行进行调查(使用VapourtecTM系统进行小规模实验，以及使用内部3/16英寸PFA反应器系统或SS反应器系统进行100 g实验)，并使用2.75 kg SS反应器系统中，当未向反应混合物中添加TFA时(表3的第11-12项数据和表4的第1项数据与表4的第2项数据相比)，表明反应器的配置和结构材料不是改变结构的原因。反应性能。 寻找小规模试验与2.75千克试验运行之间差异的替代解释。假设残留的水可能通过TMSOTf的水解而产生微量的TfOH。然后，生成的TfOH可以充当催化剂，同时催化转化的选择性和转化率。这种作用可能会对较小规模的反应(即1克甚至100克)产生更大的影响，而随着规模的增加(即2.75千克)而影响减小。为了验证该假设，使用SS反应器系统将TfOH引入到150 g反应的TMSOTf / DCM储备溶液中，发现转化率和非对映选择性已完全恢复(表4，第3项数据)。进一步评估了TFA在反应混合物中的使用，并使用SS反应器系统进行了150 g规模的实验(表4，第4~6项数据)。发现在工艺过程中0.5摩尔当量的TFA，得到可接受的转化率和选择性(表4，第5项数据)。为了适应三泵系统流量中的潜在波动，并提高过程的稳定性，在后续运行中选择了1.0当量的TFA。在实施此更改过程中，TFA / TMSOTf进料管线的背压增加了， 最终堵塞。在进行其他实验以评估堵塞的原因后，发现TFA(熔点为-15.4°C)在-40°C的温度下在TMSOTf / DCM混合物中的溶解度不好，并且可能在进料的预冷却过程中析出结晶。为了避免此问题，工艺中已去掉了TFA / TMSOTf / DCM进料预冷却回路。此外，将反应温度从-40°C调节到-30°C，以降低TFA从TFA / TMSOTf / DCM进料溶液中结晶的风险。这些变化对反应的性能没有实质性影响，因为化合物2的溶液纯度(和反应的非对映选择性)是相似的，尽管反应温度升高并且TFA / TMSOTf / DCM预冷回路已移除( 表4，第5,6项数据)。 在这些新的条件下，随后的5次投料2.75 kg的化合物1进行实验验证，提供了高溶液纯度和非对映选择性表5，第2~6项数据表明TFA是有利于反应收率的提高。合并来自多个批次的猝灭的流出物，并以66%的收率和99.7%的纯度分离出13.0kg的化合物2。 在工厂使用连续流化学法合成化合物2 使用各种连续流反应器系统进行克级别到千克级别的结果，并将应用于每个系统的工艺参数用于设计工厂连续流反应器系统的基础。以下主要因素用于工厂系统参考。 首先，必须妥善控制生产体系，以确保安全处理含氰化物的反应混合物。为了解决这个问题，流动反应器和辅助设备均由不锈钢制成，并在使用前进行了严格的压力测试。 其次，生产体系需要具有在合理的时间内生产数百公斤化合物2的能力。表6列出了不同系统的工艺参数的比较。可以清楚地观察到停留时间，反应器体积和产量(化合物1的消耗量)之间的相互作用。从该表可以看出，容积为2.5 L的不锈钢管反应器，可以实现约2 kg / h的通过量，从而能够在约4天的时间内处理200 kg的化合物1。对于生产要求，该连续生产时间是可以接受的。为了始终如一地达到三种进料中每种进料的期望流速，选择了三个由不锈钢和PTFE制成的隔膜泵，它们配有背压调节器作为进料装置，并在使用前进行了校准。 最后，生产体系需要具有足够的冷却能力和效率，以便在反应之前将试剂溶液调节到约-30°C，以及迅控制反应过程中产生的热量，确保生成高质量的产品连续流生产。这些因素通过使用SS结构和管道式反应器系统控制，实现快速热量传递，并使用大容量加热/冷却模块。 在工厂大规模的连续流反应器系统的安装和调试完成之后，在化合物1的投料量为86 kg的条件下进行了试验运行，以验证工厂的可操作性，用于合成化合物2的系统。如图4所示，在短暂的诱导期后，即获得系统的稳定操作，在整个流动反应过程中观察到一致的反应曲线。数值结果可见于表7(第1项数据)，通过表7的第1项数据和表5的第2-6项数据相比，表明与放大生产实验系统相比，SS公斤级的系统提供了与化合物2相似的反应非对映选择性和产品纯度。用公斤级实验批次相同的方式将淬灭的反应混合物进行水后处理，用于化合物2在DCM中在溶液储存。在将溶剂置换成甲苯后，通过重结晶后过滤，获得68kg的化合物2(表7，实验数据1)。改工艺生产的瑞得西韦可满足临床的需要。 随后使用相同的工艺，进行了另外两次生产，投料量分别为280 kg和250 kg，分别得到204 kg和198 kg化合物2(表7，第2,3项数据)。 化合物2的制备 1：普通工艺: 投料化合物1(23 kg，1.0当量)在DCM(10体积)中的溶液中冷却至-40°C，加入三氟乙酸(3.0当量)， 加入TMSOTf(6.0当量)和TMSCN(6.0当量)在DCM(5体积)中的预冷溶液(-30°C)，同时确保反应釜体系内部温度低于约-25°C。加毕， 将反应混合物在低于-30℃下搅拌不少于10分钟后 ，取样，通过HPLC监测反应完全，用预冷的KOH(35.8当量，14倍体积的水，预冷到-10℃)溶液淬灭反应。 将两相混合物升温至室温。分离有机层，并用氯化钠水溶液洗涤3次。有机相在真空下浓缩至约4体积，用DCM(8体积)稀释并在真空下浓缩至约6倍体积。将混合物过滤，滤液浓缩至约4倍体积。将浓缩物用甲苯(19体积)稀释，并在约50℃下真空浓缩至约14体积。将混合物加热至约90℃，冷却至约55℃，加入化合物2的晶种。将混合物在约55℃下搅拌养晶约1小时，并在约6小时内缓慢降温至约0℃。过滤得到固体，用甲苯(3体积)洗涤滤饼。将固体在约50℃下真空干燥，以71%的收率和99.2%的纯度提供化合物2。 2：连续流化学过程生成化合物2： 化合物1(250 kg，1.0当量)在DCM(15.0体积)(进料1)，TMSOTf(6.0当量)和TFA(1.0当量)在DCM(4.4体积)中的储存溶液(2) 在分开的反应器或进料容器中制备进料2)和DCM(4.5体积)中的TMSCN(6.0当量)(进料3)。将进料1以约504 mL / min的流速用计量泵输送通过约-30°C的预冷却回路，并将进料2以约207 mL / min的流速泵送。将进料1和2在约-30℃的盘管反应器1中合并约30秒。然后将流出物与进料3(通过约-30°C的预冷却回路以约189 mL / min的速度泵输送)在约-30°C的盘管反应器2中混合约2分钟。合并的出料口的流出物，直接收集到装有KOH(19.7当量)在水(8体积)中的溶液的容器中，保温10°C。 将混合液升温至约20℃，然后加入2-丙醇并分离各层。有机层用氯化钠水溶液洗涤两次，过滤，浓缩，所得溶液，加入甲苯到滤液中并将混合物浓缩。将混合物加热至约55℃，然后冷却至约0℃，过滤所得浆液，用甲苯冲洗并在约60℃下干燥，得到 化合物2，收率为78%，纯度为99.9%。分析数据与文献中先前报道的数据一致。监测氰化过程(实验室规模和工厂规模)的废料中氰化物含量，并用次氯酸钠进行处理，直到氰化物含量低于氰化物试纸的检测极限为止。 . API Remdesivir 换一个结晶条件，过滤时，API Remdesivir在布氏漏斗中的外观和形态 Remdesivir的制剂 化合物Remdesivir在水性介质中相对不溶且化学上不稳定。在pH 约4至5之间的溶液中最稳定。在pH为4或以下时，化合物的溶解度增加。 . (Remdesivir在不同pH时的稳定性) 注射用Remdesivir冻干制剂是一种不含防腐剂的白色至灰白色或黄色冻干固体。除活性成分外，冻干制剂还包含以下非活性成分：注射用水，磺丁基倍他环糊精(SBECD)和盐酸和/或氢氧化钠。SBECD是阴离子型高水溶性环糊精衍生物，能很好地与药物分子包合形成非共价复合物，从而提高药物的稳定性、水溶性、、安全性、降低肾毒性等。 冻干组合物制备方法： 将环糊精溶解在水中，向溶剂中加入酸调节pH小于2，将化合物Remdesivir加入到该酸化的混合物中形成复合物的悬浮液，向溶液中加入碱调整pH至约3.5，形成过饱和溶液。根据需要向其中加入水调节化合物的浓度，并将混合物冻干。

一、NMN究竟为何物? NMN(烟酰胺单核苷酸)，是人体内长寿蛋白的辅因子NAD+的前体物质， 所以，在了解NMN之前，我们先了解一下NAD+。 NAD+又叫辅酶Ⅰ，全称烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，又称二磷酸烟苷，存在每一个细胞中参与上千项反应。NAD+是三羧酸循环的重要辅酶，促进糖、脂肪、氨基酸的代谢，参与能量的合成;NAD+又是辅酶I消耗酶的唯一底物(DNA修复酶PARP的唯一底物、长寿蛋白Sirtuins的唯一底物、环ADP核糖合成酶CD38/157的唯一底物)。 NAD+参与人体的新陈代谢的方方面面，是关键性的辅酶，缺了NAD+，新陈代谢就不行了，老年人缺少了NAD+，各种大大小小的毛病就来了，通过额外补充NAD+，可以全面抗衰老。 所以，NAD+对人体来说，是很重要的，在人体抗衰老中起到重要作用。但是随着年龄的增长，人体内的NAD+水平是在逐渐下降的，导致线粒体活性降低，加速线粒体、细胞乃至整个机体的衰老，并且逐渐进入恶性循环，这可能就是我们变老的原因。 从补充NAD+的角度来讲，可以补充NAD+三个代谢循环的四类前体有烟酸、色氨酸、烟酰胺和NMN/NR。相较NAD+的其他补充方式，NMN绕过了NAMPT限速酶的瓶颈，可以迅速补充体内NAD+，是最佳的理想补充方法。NAD+分子比较大，外部直接补充的NAD+很难透过细胞膜，进入细胞内部，但NMN分子则很容易就穿过细胞膜，进入到细胞内部。一旦进入到细胞内部，2个NMN分子会结合在一起，形成一个NAD+分子。所以，定期摄入这种物质，可以有效地增加其在体内的含量，从而帮助人类自身修复DNA的损伤、延缓衰老! 二、NMN是否安全可靠，长期服用呢? NMN本身就是人体内天然存在的物质，也存在于很多食物之中，比如毛豆、西蓝花，纯天然无害。研究证实，补充NMN不会影响补充合成途径的各种酶的活性，口服NMN后对补充合成途径的各个酶NAMPT、PARP、NMNAT等活性都没有影响，是直接改变了NAD+在体内的水平。 NMN为什么不能通过食物补充呢?研究表明，70kg左右的65岁以上的老年人每天应补充600mg左右的NMN，45岁左右的年轻人300mg 左右。这就相当于每天要吃掉32kg 左右的毛豆或是54kg的西兰花，还是在保证完全吸收的情况下，当然这是根本无法实现的，因此补充非食物来源的NMN尤为重要。 2018年末，基因港所生产的NMN已经通过了GRAS(美国 FDA 评价食品添加剂的安全性指标)安全认证，Gras认证标志着基因港NMN可以作为安全的食品使用，媲美于国内的蓝帽子。此次通过，也是全球第一家通过GRAS认证的NMN产品。 三、NMN成本几何，普通人是否买得起? 当然，如此的神奇功效自然引发了各方对NMN的强烈关注，然而将其产品化却是一项巨大的挑战，最直接的障碍便是其生产技术的复杂性导致价格极其昂贵，市场NMN价格普遍较贵，因为NMN的生产工艺以及提纯，要求较高，以下为市面上常见的NMN产品以及价位统计： 四、NMN适合哪类人群? 1.老年人，用于辅助改善各种老年性疾病; 2.中年人，消除或者缓解各种亚健康问题，如慢性疲劳、睡眠差、视力下降等; 3.熬夜者，加快机体恢复; 4.应试者，提高抗压能力，保持头脑清醒; 5.辐射剂量较高者，如放射科医生护士、空中机组人员，提高因辐射受损基因的修复能力; 6.癌症病人，帮助放化疗后病人修复基因，提高免疫力，加快身体康复; 7.健身者，加快肌肉生长; 8.运动员，提升能量水平和反应速度; 9.饮酒者，提高解酒能力，保护肝脏，修复乙醛毒性损伤的基因; 10.吸烟者，降低烟瘾; 11.抑郁者，提升多巴胺水平，改善情绪，增加大脑供血，缓解抑郁造成的大脑衰退; 12.中老年女性，改善皮肤健康，延缓皮肤衰老; 13.其他可能辅酶I低下的人士;

这年头，上热搜基本不是什么好事。 身处化工行业，最害怕看到#化工整治#、#化工关停#、#xx突发爆炸死伤惨重#等新闻。每次发生新的化工事故，都会背脊发凉。 近期，“事故”这个魔咒似乎又重新圈在了化工身上。事故不断，是在是令人难以接受。难道去年的安全大排查、危化大排查都是摆设吗?还是说大家好了伤疤忘了疼? 山东油罐车爆燃，8人受伤! “一回头，裤子都烧没了!还好捡回一条命”这句话就是现场受伤人员的写照。 *沸点视频 今天，化工大省山东再次冲上话题榜。用山东网友的话来说就是：上热搜了准没好事。 微博 昨天(7月15日)下午，油罐车又爆炸了!已经数不清油罐车炸了几次，但是又上热搜，这次爆炸影响肯定很大! 爆炸现场 根据现场视频显示，油罐车燃烧产生的黑烟已经弥漫天际，堪比战争片中的恐怖袭击。更有现场视频拍摄人员称，油罐车先后炸了3辆。 东营港经济开发区管委会 据山东东营港经济开发区管委会情况通报称，7月15日东营港经济开发区坤德停车场内一辆装载轻质油车辆起火燃烧，引发周边部分车辆着火，事故造成8人受伤。目前原因正在调查中，涉事相关人员已被控制。 今年的油罐车是中毒了吗?怎么老是爆炸?槽罐车爆炸，可不是可玩笑的。要知道，油罐车装载的都是极为容易燃爆的化工品。油罐车一旦爆炸，威力堪比军用的炸弹! 温岭槽罐车事故导致20人死亡、175人受伤的教训仍历历在目，附近村庄惨遭损毁。再加上本次事故，油罐车已经成为了大家眼中的移动炸弹，再次引起安全运输大排查! 槽罐车再成移动炸弹，山东全省连夜排查! 自温岭槽罐车事故后，浙江省全省开展了危化品运输综合整治，据了解浙江省已有43家企业停业整顿，6家企业被注销，546辆危化车被停运。温岭槽罐车事故，将危化运输推向舆论顶尖。 槽罐车关注度还未下降，山东又出现槽罐车爆炸事故，再次引起全国重视。山东省7月15日连夜下发紧急通知，要求全面做好危化品运输工作和监管，将对山东省内的危化运输车辆和停车场进行全面安全检查，相关企业、驾驶员、停车场和运输车辆，全面检查，确保一个不漏! 山东危化运输安全检查 一、对危化品运输车辆和停车场检查： 1.重点对运输易燃易爆、有毒危化品、液化气等车辆及罐体进行检查; 2.对危化品运输从业人员的安全教育培训及安全技能的监督检查; 3.突出对停放易燃易爆危险化学品运输车辆专用停车场的安全检查。 二、加强危险化学品运输车辆管理： 1.各部门对危化运输企业进行危化品常压罐式车辆罐体进行检验，且在检验有效期内装载危险化学品。 2.对使用常压液体危险货物罐式车辆，应当在罐式车辆罐体的适装介质列表范围内运输危险化学品; 3.对使用移动式压力容器运输危险货物的，应当严格按照移动式压力容器使用登记证上限定的介质承运。 4.危险化学品运输车辆驾驶人、押运人员在起运前，应当对运输车辆、罐式车辆罐体进行外观检查，确保没有影响运输安全的缺陷。 5.要严格按照运输车辆的核定载质量装载危险化学品，不得超载。 6.要加强高温天气下车辆运行管理，及时采取降温措施，避免常压罐体超压。 三、加强危险化学品运输车辆专用停车场管理： 1.要求停车场及场外建筑、停车场内部防火间距符合规范。 2.停车场内按照危化品类分区停放，禁止将化学性质或扑救方式相斥的车辆安排在同一区域 3.空载车和重载车分区放置，停车场出入口不少于2个，大型及以上停车场出入口数量不少于4个。 4.停车场应配备应急管理机构，包括：专职管理人员，建立、健全各项规章制度，健全应急救援体系，配备必要的应急救援器材、设备、物资等。并与专职救援队签订救援协议，确保事故发生后能应急救援。 四、加强危险化学品运输车辆临时停放管理： 1.全省政府和有关部门要解决危化品运输车辆在化工企业周边和高速公路服务区、出入口等处违规聚集停放问题，在全省每个高速口附近设禁停的标识牌，发现违停行为严格处罚。 2.指导、督促危险化学品企业，加强对外来运输车辆的安全风险辨识管控，及时发现和消除外来运输车辆可能存在的事故隐患及问题; 3.加强车辆停放区域安全管理，明确停车区域责任人员，指引外来运输车辆停放到指定位置并保持安全距离; 4.对车辆驾驶员和押运员进行安全告知，杜绝车辆停放距离过近、过于密集，确保安全; 5.科学、合理安排危险物料装卸时间，避免夜间集中装卸，避免运输车辆过于集中，形成安全隐患。 五、强化部门联动，形成监管合力： 全省建立互相监管机制，针对罐体检验、运输介质核定、托运人监管、路面执法、应急救援等方面，要强化协同和信息共享，提高危险化学品道路运输安全管理的针对性和实效性。 两个大省接连检查，槽罐车前路何在? 继浙江全省危化运输大检查之后，山东也将全省大检查提上日程。近期入伏，炎热天气来袭，即便是停在停车场，槽罐车也有爆炸的可能，跑在路上的槽罐车宛如一个移动的车载炸弹。本次的槽罐车事故，或将会引发全国的危化车辆运输安全大排查。下半年，运输企业又要经历一场大洗牌了。 化工物流 在本次排查之后，危化运输行业再次受到整治。危险系数高，运输要求高，管理限制严格，在层层高压下，运费是否会再次上涨呢?

近日，重庆市药监局发布一则注销《药品经营许可证》公告，一则拟注销《药品经营许可证》公告，共涉及四家医药公司。值得注意的是，从公告内容来看，这些药企注销《药品经营许可证》均是主动申请，原因公司是其终止经营药品或关闭。 其实，对于药企主动注销《药品生产许可证》或《药品经营许可证》，在目前而言，已经不是什么新鲜事了。应该说，这是业内很普遍的一个现象，而且，很多是企业主动申请注销的。据了解，近期就有不少药企、药商主动申请注销《药品生产许可证》或《药品经营许可证》。 如7月13日，陕西省药品监督管理局网站发布《关于注销陇县陇州医药大厦连锁有限公司等企业药品经营许可证的公告》称，根据《药品经营许可证管理办法》有关规定，经研究决定，同意陇县陇州医药大厦连锁有限公司等6家公司注销《药品经营许可证》的申请。 6月15日，江西省药监局发布公告称，同意注销江西友邦医药公司《药品经营许可证》(许可证号：赣AA7970065)，同时收回证书编号为A-JX14-94N的《药品经营质量管理规范认证证书》。 业内人士普遍认为，诸多省份出现这种主动注销《药品经营许可证》现象的原因可能是，近年来医药行业政策环境在改变，无论严格监管、药品招标、医保控费，还是一致性评价，都将促使药企和药商对其产品结构进行调整，以适当市场需求。在这一背景下，药企和药店的生意不再好做，无论是药企还是药商，都面临着转型和发展的问题。一旦不能自身的适应和调整跟不上政策和行业的要求，只能卖企业、寻求合作，或主动注销，彻底不干了。 但实际上，我国是制造业大国，目前整体行业环境是大而全，想要进一步发展就必将朝着高精尖方向走。而随着一系列政策引导产业升级，一部分企业掉队被淘汰将是必然事件。未来，在带量采购、医保目录调整等政策更加持续深入的实施以及有关部门对下游终端与商业票据管理力度的监管更加严格，再加上医院回款等问题下，还将会有更多药企和药商，感受到巨大的转型升级压力。 基于此，在日后药企注销《药品经营许可证》或《药品经营许可证》，将会变得非常常见。对于药企和药店来说，都要加速转型和调整发展战略。一旦不能积极适应和调整跟不上政策和行业的要求，就只能面临淘汰。

中国科学院兰州化学物理研究所羰基合成与选择氧化国家重点实验室蒋高喜团队利用乙醇、丙醇、1,3-丙二醇等简单脂肪醇和苯胺类化合物为起始原料，以廉价的Pd(OAc)2为催化剂，以氧气或空气为氧化剂，高原子经济性地合成了喹啉类化合物。 喹啉也叫苯并吡啶、氮杂萘，是一类杂环芳香化合物，是冶金、染料、聚合物以及农用化学品工业的重要中间体，广泛用于消毒剂、防腐剂、配体、农药8-羟基喹啉酮以及烟酸类、羟基喹啉类药物，菁蓝色素和感光色素，橡胶促进剂等产品的制备，还可作为溶剂用于钒酸盐及砷酸盐的分离。 中国科学院兰州化学物理研究所羰基合成与选择氧化国家重点实验室蒋高喜团队利用乙醇、丙醇、1,3-丙二醇等简单脂肪醇和苯胺类化合物为起始原料，以廉价的Pd(OAc)2为催化剂，以氧气或空气为氧化剂，高原子经济性地合成了喹啉类化合物。 该方法能放大到克量级，后处理简单，具有非常好的底物兼容性，能制备各种位点取代的喹啉，如以哌唑胺为原料则能制备哌唑并吡啶类含氮杂环化合物。该方法已经获得国家发明专利授权，授权号为CN106543078B。 喹啉的传统获取方法是从煤焦油的洗油或萘油中提取，洗油馏分和萘油馏分用稀硫酸洗涤，得到硫酸喹啉盐基溶液，用蒸气去除中性油等杂质，再用碱或氨分解，分离出来的粗喹啉及其同系物经脱水后，用高产蒸馏塔精馏，再将粗喹啉用浓度为60%的磷酸水溶液处理，冷却后过滤，即得到喹啉磷酸盐结晶。用碱分解后，产品纯度为90%-92%，重复用磷酸处理、重结晶，可得纯度为98%-99%的喹啉。 该方法过程复杂、污染严重、效率低下。化学合成喹啉最有代表性的方法是斯克洛浦合成，该方法将苯胺、甘油、硫酸和氧化剂(如硝基苯)一起加热，经环化脱氢而生成喹啉。这种方法原料便宜易得，但是反应条件苛刻，需要用当量的浓硫酸和氧化剂硝基苯，难以满足官能团兼容性，进而限制了喹啉化合物的多样性合成。 以上工作得到了国家自然科学基金、江苏省自然科学基金、羰基合成与选择氧化国家重点实验室等项目的支持。

前不久，北京市医保局发布通知，要求各医疗机构对第3批国家集采品种进行报量。市采购平台将提供各医疗机构涉及第3批国家集采品种2019年采购到货数量以供参考，自愿参与的其他医疗机构除外。根据公布的品种名单，共涉及52个品种。其中不乏年销数十亿的大品种，行业预估总规模接近600亿元。 实际上，自第3批国家组织药品集中采购目录于近期公布后，多个省、市已开展或结束相应的报量工作。据公开资料显示，截至目前已有宁夏、湖南、湖北、西藏、北京、广东等13个省(市、自治区)开展第3批药品报量工作。 如6月22日，宁夏药品集中采购网发布《关于报送第3批国家组织集中采购品种范围药品相关采购数据的通知》，要求6月23日前各级医保部门将填报工作通知到位;6月24日前统计自愿参加集采的非公立医疗机构和定点药店;7月3日前各单位填报药品采购量数据;7月10日自治区医保局将全区采购量上报。 同一日，湖南省医疗保障局发布《关于报送第3批国家组织药品集中采购品种范围相关采购数据的通知》，宣布各级公立医疗卫生机构开始报量。共涉及86个品规： 拉米夫定口服常释剂型、阿那曲唑口服常释剂型、阿扎胞苷注射剂、奥氮平口腔崩解片、布洛芬缓释剂型和二甲双胍口服常释剂型、二甲双胍缓释控释剂型……除此之外，湖南省还鼓励医保定点非公立医疗机构、零售药店自愿、如实填报。 6月29日，西藏自治区药品采购网发布《关于报送第3批国家组织药品集中采购品种范围相关采购数据的通知》要求6月29日前将医疗机构相关信息审核后报送自治区医保局;7月2日前各医疗机构完成报量工作;7月5日前完成本辖区医疗机构报量数据审核。 从各省市的发文来看，第3批国采已经在全国范围内积极推进。有行业预估，7月中旬或将正式发文启动。 值得注意的是，与前两次集采相比，第3次集采涉及50多个品种，覆盖范围显著扩大。另外在规则方面，新一轮集采还创新性地引入了医院奖励机制，或从多个方面对企业产生影响。首先，在此前的几次集采中，医院申报的采购量与临床实际用量差距较大，多个产品出现供应短缺的现象。在本次奖励机制的引导下，医院报量将更加合理，为药企的生产提供更准确的指引，有利于企业及时进行生产调度，保障中选产品的稳定供应。其次，医院使用非中选产品将被取消奖励资格，意味着产品丢标后有较大概率将失去全部市场，集采中标的重要性更加突出，竞价也将更加激烈，对药企的成本控制提出了更高的要求。 在此背景下，大药企的规模效应、抗风险能力等优势将被进一步放大，拉大与小药企的差距，行业将呈现两极分化的局面，同时一场市场争夺战、降价战也将蓄势待发。未来，中标的品种和降价幅度将成为各方关注的焦点。 总而言之，集采目前正在推动国内的优质药企加速向特色制剂和创新药转型，不断降低仿制药集采对于自身的影响。在以集采等为主的医改大趋势下，建议关注集采前市场份额较低、在制剂-原料药一体化、产品数量、技术壁垒等方面具有竞争力的大型仿制药公司。