导读 今年的诺贝尔化学奖于10月6日17点45分在瑞典首都斯德哥尔摩瑞典皇家科学院揭晓，诺贝尔奖委员会将今年的诺贝尔化学奖授予德国科学家Benjamin List和美国科学家David W.C. MacMillan，获奖理由：因“在不对称有机催化方面的发展(for the development of asymmetric organocatalysis)”，他们开发的工具彻底改变了分子的结构。(图 1)。 图 1 2021年诺贝尔化学奖得主 获奖理由 众所周知，许多领域研究领域和工业都依赖于化学家构建分子的能力，这些分子可以形成弹性和耐用的材料，将能量储存在电池中或抑制疾病的进展。然而相关分子的构建就需要催化剂，催化剂是控制和加速反应的物质，其并不会成为最终产物的一部分。例如，汽车中的催化剂将废气中的有毒物质转化为无害分子。我们的身体也含有数以千计的酶形式的催化剂，它们构建了生命所必需的分子。综上，化学分子构建是一门很困难并且迷人的艺术，吸引了众多化学家们的眼球，其考虑如何高效快速便捷的构建分子。今年的诺贝尔化学奖得主就发展了一种绿色高效的催化剂去构建化学分子。 Benjamin List 和 David MacMillan 因开发出一种精确的分子构建新工具：“有机催化剂”并将其用于不对称催化领域而获得 2021 年诺贝尔化学奖。这对药物研究以及精细化学品产生了巨大影响，并且已经极大地造福于人类。” 深度解析 催化剂是科学家们武器库中最重要的武器之一。但研究人员长期以来一直认为，原则上只有两种催化剂可用：金属和酶。Benjamin List 和 David MacMillan 被授予 2021 年诺贝尔化学奖，因为他们在 2000年独立开发了第三种催化剂，即：建立在有机小分子上的不对称有机催化剂。 有机催化剂具有一个稳定的碳原子框架，更活泼的化学基团可以附着在碳原子上。这些基团通常含有氧、氮、硫或磷等常见元素。这意味着该类催化剂既环保且成本低廉。有机催化剂应用领域的迅速扩展主要是该类催化剂能够在不对称领域很好的应用，并且对药物研究以及精细化学品的产生了巨大影响。自 2000 年以来，有机催化以惊人的速度发展。Benjamin List 和 David MacMillan 仍然是该领域的领导者，并表明有机催化剂可用于驱动多种化学反应。利用这些反应，研究人员现在可以更有效地构建从新药物到可以在太阳能电池中捕获光子的多种物质。通过这种方式，有机催化剂正在为人类带来最大的好处。 酶由数百种氨基酸组成，但通常只有少数氨基酸参与化学反应，来构建我们身体中重要的分子。Benjamin List 教授开始怀疑是否真的需要整个酶才能催化一个化学反应呢?上个世纪70年代，众多化学家使用脯氨酸作为催化剂进行了大量的研究。基于此，Benjamin List 教授测试了脯氨酸1催化羟醛缩合反应(Aldol Reaction)(图 2和图3)，就是这个简单的尝试，证明了脯氨酸是一种高效的催化剂，提出了「有机催化剂」概念，已成为有机催化领域的鼻祖。 图 2 Benjamin List的设计理念 图 3 脯氨酸催化的Aldol反应 金属催化剂很容易被水分以及其他因素破坏。David MacMillan基于这样一个出发点思考，是否有可能开发一种简单、廉价且环保催化剂去驱动不对称反应。基于此想法，David MacMillan教授设计并制备了一种有机催化剂2，其二级胺部位与底物反应形成亲电性高的亚胺中间体，极大地催化狄尔斯-阿尔德反应的能力(图 4和图5)。David MacMillan 创制出“有机催化”一词，并提出一种全新的有机催化机理——亚胺活化。 图 4 David MacMillan的设计理念 图 5 狄尔斯-阿尔德反应 Benjamin List 和 David MacMillan各自独立地发现了一个全新的催化概念。自2000年以来，可以将该领域比作“淘金热”，一大批的研究及其应用被科学家们发现，对药物以及精细化学品行业 产生了巨大的影响。因此，有机催化剂现在正给人类带来最大的好处。 参考文献 1 B. List; R. A. Lerner; C. F. Barbas, J. Am. Chem. Soc. 2000,122, 2395, doi:10.1021/ja994280y. 2 K. A. Ahrendt; C. J. Borths; D. W. C. MacMillan, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4243, doi:10.1021/ja000092s.

宁夏：高耗能企业停限产一个月。 四川：暂停非必要性生产、照明、办公负荷。 河南：部分加工企业限电三周以上。 云南：云南省发改委印发《关于坚决做好能耗双控有关工作的通知》，要求加强重点行业生产管控，包括确保绿色铝企业9-12月份月均产量不高于8月份产量。若按照目前政策执行，按照8月云南省电解铝产量23.6万吨折算，接下来云南省内电解铝开工产能维持在278万吨，全年产量合计322万吨。 青海：8月20日部分青海省内电解铝企业收到国网西宁的限电预警通知，其中提到由于今年黄河上游来水偏低，火力发电机组出力不足，外送电力吃紧，造成西宁电网电力供需不平衡，提醒企业提前做好有序用电准备，目前具体限电时间及限电方案尚未通知。 目前青海电解铝总产能283万吨/年，其中西宁市电解铝产能231万吨/年，除青海海源绿能铝业有限公司(原青海鑫恒)24万吨/年产能外，均满负荷运行。 新疆：8月25日，新疆昌吉州发改委下发《关于严管严控电解铝产能产量工作的提醒函》，明确提出：昌吉州合规电解铝产能305万吨，其中：东方希望80万吨、神火80万吨、其亚80万吨、嘉润40万吨、天龙矿业25万吨。根据今年1-7月电解铝调度数据，1-7月，昌吉州电解铝产量共计185.11万吨，按照合规产能生产要求，自8月份开始，全区5家企业月产量合计不得超过23.8万吨。 广西：除了下发了关于加强节约用电工作的通知文件，并由电网企业将限产要求下发至企业之外，还要求区域内的电解铝企业自9月开始月度用电负荷在1-6月的平均月度用电负荷的基础上全时段压减35%。 内蒙古：从2021年起，内蒙古不再审批聚氯乙烯(PVC)新增产能项目，包括焦炭(兰炭)、电石、合成氨(尿素)、甲醇、乙二醇、烧碱、纯碱、磷铵、黄磷……无下游转化的多晶硅、单晶硅等。 重庆：部分工厂8月初限电停产，截止时间待定;9月26日，全市执行有序用电方案。 辽宁：23日已对辽宁地区实施有序用电。执行有序用电后仍存在电力缺口，根据《电网调度管理条例》，将按照《辽宁省2021年度电网事故拉闸序位表》(辽工信电力毅171号)对辽宁地区14个市实施事故拉闸限电。 黑龙江：9月10日，黑龙江省与辽宁、吉林及蒙东地区同时启动有序用电。 负责组检查、督促用电企业严格执行有序用电方案，确保执行到位。对执行不力，擅自超限额用电的企业，要责令其整改，对因不执行有序用电措施造成严重影响的，要追责问责。对执行方案不力、擅自超限额用电的电力用户情节严重的，在政府有关部门的配合下，按照国家规定停止供电。配售电公司和参加市场化售电的企业须履行有序用电义务，按规定实施有序用电措施，对拒不执行有序用电的市场主体将取消其市场交易主体资格。 河北：自21日起市场实施错峰生产，每日8：00至20：00停止一切加工生产，20：00后可以恢复生产。电力部门实时进行用电检测，如发现用电负荷增大，将拉闸断电，影响生活用电。 吉林：吉林省通报了有序用电橙色预警通知。 其中预警时段一修正为24日5点30分至24点00分，预警时段二为25日5点30分至23点30分，预警时段三为26日6点15分至7点00分，预警时段四为26日17点00分至17点30分。四个时段内吉林省分配指标分别为142万千瓦、125万千瓦、18万千瓦、4万千瓦，其中长春分配指标分别为53.43万千瓦、44.66万千瓦、6.25万千瓦、1.47万千瓦。 伊通满族自治县：由于近期省内电煤紧张，导致吉林省各发电厂发电供应不足，电网运行受到影响。根据吉林省能源局(吉能电力【2021】275号)文件统一部署，为保证电网安全运行，上级电力调度部门随时可能下达停电、限电指令。由于情况紧急不能提前通知。 延边朝鲜族自治州：受电煤供应影响，为确保电网安全，按照省里统一部署，州里4个县市采取拉闸限电措施，近期还会不定期采取拉闸限电措施，请各厂矿企业、危化企业、各类有限空间作业企业，确保突发停电不能发生生产安全事故。 安徽：9月22日预计全省最大用电负荷3600万千瓦，电力供需平衡存在约250万千万缺口，供需形势十分紧张。为保障全省电网平稳运行和电力可靠供应，经研究，决定于9月22日起启动全省有序用电方案。 安徽宁国市经济和信息化局发布关于开展阶段性错避峰用电的通知，称即日起全市所有工业企业合理安排生产时间，按轮次严格执行错避峰用电。错避峰时间段为14：30-18：00，该时间段内停止生产设备，保留办公照明用电。 安徽合肥市发展和改革委员会发布高耗能企业实施有序用电的工作通知，称决定对中盐红四方等336户高耗能企业实施限制性“双控”措施，要求该批企业暂定于9月26日至10月8日每日12：00-22：00期间必须停产让电，仅保留安全保障和照明用电，请遵照执行。 山西：按照9月24日省委能耗双控会议精神，请各市组织辖区内高耗能企业充分利用山西现货市场价格信号，引导企业在晚高峰期间主动实施需求响应，错避峰用电。 山东：启动限电措施。日照市存在10-20万千瓦的用电缺口，主要发生时段在15∶00-24∶00，缺电时间可能持续至9月底。要求企业做好有序用电工作，确保完成负荷压限指标。 江苏：部分地区实行限电，时间暂定15天，9月15日0点起执行。市里已统一布置供电部门全力做好停电服务。通知要求拉电：工业拉掉，生活用电保留，维持用电，保安负荷。统一检修半月，办公室空调停用，路灯控制减半。江苏省的纺织业、钢铁、水泥等高耗能的企业也受到了能耗“双控”的影响。 天津：按照“需求响应有限、有序用电保底”的原则，原则同意9月23日至30日根据实际电力缺口，启动需求响应和有序用电。 广东：高耗能企业，要求限电停产。部分企业要求，从即日开始到9月30日，都不得开工，多处的变压器都给扯掉了，就是为了降能耗。 广州同样进行限电，从9月18日起，全市在上午8时至晚间22时暂停生产用电，仅保留15%的保温保安负荷。而从“开六停一”到“开五停二”再到“开四停三”最后到“开一停六”，广东部分地区的错峰限电似乎正在升级。 浙江：多地严控能耗，加码限电限产。双控政策趋严，东部省份浙江正面临能耗双控升级。杭州组织一批高能耗、高污染企业在7-9月安排集中检修，限电量为第一季度的20%。9月21日晚，有消息称绍兴市柯桥区下发限电通知，从即日起到10月1日，浙江省将高能耗企业全部关停，包括所有化工厂、化纤厂、印染厂等。9月21日11时前未关停的高耗能重点用能企业，将由电力部门采取措施，共涉及161家企业。 陕西：要求新建成“两高项目”不得投入生产，本年度新建已投产的“两高”项目，在上月产量基础上限产60%。其他“两高”企业实施降低生产线运行负荷、停运矿热炉限产等措施，确保9月份限产50%。调控时间：2021年9月-2021年12月。 贵州：根据省内电力缺口规模分红、橙、黄、蓝4个等级进行预警。出现不同等级的预警，启动相应级别的响应。当省内电力供应出现缺口，需启动实施有序用电的，应报经省人民政府同意后方能实施。电网企业按预警响应等级和有序用电响应企业序位表，并结合实际情况合理安排有关企业错、避峰生产。 湖南：将用电负荷控制在2600万千瓦以下，全力确保电网安全运行和电力可靠供应。 湖南省北湖区要求，各类企业错峰避峰用电，有序用电时段为每日10：30-23：30。在用电高峰期间，各类企业要科学计划生产，尽量安排在用电高峰时段外生产，自主错峰避峰用电，减少生产外用电。 …… 二十多个省市停限电，超万家化企或将停限产 因电力供应紧张，江苏、浙江、山东、广东等近二十多个省市地区陆续发布“限电停产”通知。广东、江苏、浙江、山东都是化工大省，四川、湖北、云南等地也坐拥国内钛白粉、黄磷等众多化工产业链生产线，涉及化工企业超过10000余家，如此大规模的停限产势必会造成化工厂的大规模停限产预警。 这些企业生产被限，开工率降低，将给市场库存降低和焦虑心态提升起到较大的影响。而随着能耗双控力度逐渐加大，各地区的措施也更加严格，预计未来会有更多企业加入到停限产的行业，供给紧张之下，化工品价格上涨将是水到渠成，排队抢购也将成为常态。

一个木桶能装多少水，并不取决于最长的那块木板,而取决于最短的那块木板。这是大家非常熟悉的「木桶理论」。 如果以药物为例，安全性是最需要关注的短板，一旦出现严重的不良反应，则无论长板(疗效)多长多好，仍会因为短板而饱受诟病乃至退市。 回到我们今天的主题利巴韦林，这个抗病毒老药近期因为不良反应而备受关注，这短板会对利巴韦林的临床应用产生不良影响吗?首先我们分析利巴韦林在抗病毒领域的地位。 问世逾30年 经典地位不容动摇 利巴韦林原名三氮唑核苷(图 1)，是核苷类广谱抗病毒药物，于 1974 年在国外上市，批准上市的剂型多为口服制剂和雾化吸入剂[1]。我国研制的利巴韦林于二十世纪 80 年代上市[2]，目前，国产批准上市的利巴韦林品种共有 16 种(不包含原料药)，包含气雾剂、喷剂、片剂、含片、胶囊剂、分散片、颗粒、泡腾颗粒、口服溶液、注射液、滴鼻液、滴眼液、眼膏等十多种制剂。 图 1. 利巴韦林分子结构式 利巴韦林进入人体后，其代谢产物可以作为病毒合成酶的竞争性抑制剂，暂时阻止鸟氨酸合成途径，阻断病毒的复制与传播，是一个广谱核苷类抗病毒药物。目前在国内批准用于呼吸道合胞病毒(RSV)引起的病毒性肺炎与支气管炎、病毒性上呼吸道感染、流行性感冒防治、皮肤疱疹病毒感染、带状疱疹、单纯疱疹病毒性角膜炎等多种疾病。 图片来源：站酷海洛 在利巴韦林问世后的三十余年内，抗病毒领域可谓新秀迭出，抗流感病毒药物、抗乙肝及丙肝病毒药物、抗疱疹病毒药物、抗人类免疫缺陷病毒(HIV)药物等层出不穷，但在广谱抗病毒领域，仍只有利巴韦林、干扰素等区区几种药物，利巴韦林仍在人类抗病毒治疗的主战场仍发挥重要作用，让我们回顾利巴韦林对抗治疗高致病性的 β 属冠状病毒的几场「硬仗」。 ● 2004 年：严重急性呼吸综合征(SARS)治疗中有研究报道高剂量利巴韦林治愈 SARS 患儿[2] ，不过遗憾的是没有更多深入的研究。 ● 2020 年 2 月：《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》第五版[3]开始推荐利巴韦林作为抗病毒试用联合药物，此后更新的试行第八版及修订版中[4-5]中也建议其与其他两种药物联合试用。 ● 2021 年：《中国成人 2019 冠状病毒病的诊治与防控指南》[6]指出，含利巴韦林联合用药方案具有获益证据。 除了对抗冠状病毒以外，利巴韦林还被多项专家共识 / 权威指南推荐用于以下病毒性疾病的治疗。 ● 手足口病和肠道病毒 71 型感染。手足口病诊疗指南(2018 年版)[7]指出，利巴韦林静脉滴注早期使用可有一定疗效，若使用利巴韦林应关注其不良反应和生殖毒性。肠道病毒 71 型感染重症病例临床救治专家共识[8]指出，利巴韦林体外试验证实有抑制肠道病毒 71 复制和部分灭活病毒作用，可考虑使用，用法为 10～15 mg(kg/d)，分 2 次静脉滴注，疗程 3～5 天。 ● 疱疹性咽峡炎。疱疹性咽峡炎诊断及治疗专家共识(2019 年版)[9]指出，不常规推荐利巴韦林治疗疱疹性咽峡炎，利巴韦林静脉滴注 10～15 mg/(kg·d)早期使用可能有一定疗效，但若使用利巴韦林应密切关注其不良反应和生殖毒性。 ● 慢性丙型肝炎。丙型肝炎防治指南 2019 年版[10]指出，失代偿期肝硬化患者可以考虑联合利巴韦林治疗(起始剂量为 600 mg/d，根据耐受性调整)。 从以上证据可以看出，老药新用，30 多年来，利巴韦林在抗病毒战场上并未掉队，在不同领域都发挥着重要作用，且基于多项共识 / 指南的推荐可以看出，利巴韦林仍被推荐用于不同疾病的治疗，但需要关注不良反应风险，老药虽老，合理应用仍有良效。 事实上，国内外抗病毒治疗上不断尝试的老药利巴韦林，不仅未被临床放弃，而且已悄悄走在跨界的路上。目前在国际上利巴韦林也越来越多地被用于治疗癌症的研究[11]。 如发表于 2019 年《Molecular Cancer Therapeutics》上的《The Use of Ribavirin as an Anticancer Therapeutic: Will It Go Viral?》一文中讨论了，利巴韦林治疗癌症的主要靶点是 elF4E，通过直接结合或竞争性抑制发挥作用[12](图 2)。 图 2. 利巴韦林的抗肿瘤作用机制 近年来，关于利巴韦林单用或联合其他药物治疗滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、扁桃体和 / 或舌鳞状细胞癌、人乳头瘤病毒相关的恶性肿瘤等的相关探索研究已广泛开展[11-12](图 3)。 图 3. 利巴韦林治疗肿瘤相关的临床试验 越来越多证据表明，利巴韦林并未因不良反应被边缘化，甚至有望在抗癌治疗中实现自己的第一次跨界。 获益大于风险 这样用利巴韦林靠谱 对于获益明确的药物，寻求更好的获益大于风险的途径是补齐安全性短板的可行方法，也是科学合理的用药方式。因利巴韦林在体内消除缓慢，长期口服或注射给药后，药物在红细胞中大量蓄积，可能导致血液系统等不良反应的发生[6]。基于利巴韦林口服或静脉给药带来的不良反应，改善给药方式和途径则是比较好的突破口。在此方面，研发人员已经进行了充足的探索并获取了一定疗效。 ● 气雾剂给药方式减少不良反应风险 相较于全身给药，非吸入式腔道气溶胶给药喷入口腔、鼻腔后，70% 药物可直接分布在口、鼻咽等病毒寄生的宿主细胞部位,局部药物浓度高,起效迅速，抑制或杀灭病毒疗效更佳[13]。由中华变态反应学会副主任委员、上海市变态反应学会主任委员、中华儿科学会呼吸学组副组长的洪建国教授牵头的一项随机、开放、平行对照的多中心研究[13]提示，相较于全身给药，利巴韦林气雾剂每日剂量仅相当于全身用药 1/33, 平均每天量仅为 9.2 mg，5d 疗程总计量不超过 46 mg，具有局部药物浓度高、全身毒副作用低、对肝肾等重要脏器损害小等优点。 ● 用对装置，事半功倍 与其他喷雾剂型相比，利巴韦林气雾剂以四氟乙烷为抛射剂，不含氟利昂;气雾剂阀门的设置可使每揿含利巴韦林 0.5 mg[14]，给药更方便。《国家食品药品监督管理局国家药品标准》中提及通过揿压阈门，利巴韦林药液即呈雾粒喷出[15]。多项上市后研究提示，应用利巴韦林气雾剂治疗包括疱疹性咽峡炎、手足口病、小儿上呼吸道病毒性感染[13,16-17]在内的多种不同感染性疾病，具有疗效确切、不良反应小的特点，能够弥补利巴韦林全身应用导致不良反应的「短板」，让老药弥久历坚，发挥良效。 总结 利巴韦林作为广谱抗病毒药物，近年来既显示了自己治疗 β 属冠状病毒的潜力，也在多种病毒性疾病的治疗中发挥重要作用，获得了多项指南 / 共识推荐，还在抗肿瘤治疗中悄悄实现着跨界。与全身用药的不良反应相比，利巴韦林气雾剂局部用药、剂量更少、不良反应更少，是病毒性上呼吸道感染治疗值得优选的剂型。规范使用、科学探索、理性看待，或许利巴韦林这一老药会带来更多可能性。

2016年，华中科技大学化学与化工学院副教授张正波联合朋友开设制毒公司，伙同化学专业研究生鲍某等人，生产国家管制的一类精神药品远销欧美，每月销售进账60万美元左右，堪称汉版“绝命毒师”。 最终被海关查获包裹时摸出制毒窝点，团伙成员先后被抓获。张正波等4人涉嫌走私、贩卖、运输、制造毒品罪在武汉中院受审。 法庭上，张正波等4人对指控犯罪事实不持异议，但辩称公司实为化工技术研究而非制毒。2017年3月，法院判处其无期徒刑。 对于法院的判决，张正波与其亲属并不服，他们认为，案件中证据存在缺陷，比如，提取的产品与送检的产品颜色、重量、性状均不一致，如取样2.294克，鉴定重量2.62克”;取样1.876克，送检重量为2.13克，即多次出现送检质量大于取样质量的荒谬情况。并且鉴定报告里面并没有鉴定机构鉴定人的资质。最终，他们选择上诉，而湖北省高院也于2018年5月2日作出裁定，该案件事实不清，证据不足，撤销原判，发回重审。 2019年“世界禁毒日”的前一天，被称为中国版“绝命毒师”的张正波案重审宣判。武汉市中级法院认定张正波犯走私、贩卖、运输、制造毒品罪，有自首情节，将原判的无期徒刑改为有期徒刑15年。 从“丧尸药”到中国版“绝命毒师” 49岁的张正波出生于武汉市近郊的农民家庭，是华中科技大学化学与化工学院副教授。2005年，他与人合作成立了武汉凯门化学有限公司(下称“凯门化学”)，专门研发、生产、定制各种医药用途、工业用途的化学中间体。他们培训工人生产制造，产品全部销往英美等国家和地区。 公司成立之初，由张正波提供了部分产品的合成方法，并根据客户需求及管制制式的变化，积极研发可以替代管制品的新产品，采用编号的方式为产品进行退补，并编制生产工艺流程。 其主要生产及销售的产品为3,4-氟甲卡西酮(公司称为4号)，生产中所需的制毒化学品均通过向私人非法购买等非正常渠道获得。为逃避海关追查，向境外发货采取伪冒品名方式蒙混过关。 2014年该公司生产的主打产品4号以及5号、13号、20号、45号等产品，被我国列入一类精神药品管制目录，但由于利润巨大，张正波、杨某等人在未获得精神药品生产许可的情况下，依然继续进行该产品的非法生产销售。 公司法人代表杨某主要负责产品销售订单和客户联络，副教授张正波负责技术指导，冯某负责收取货款、下达生产指令、采购原料、包装发货及会计工作，化学专业研究生鲍某负责研发新产品、改进产品工艺及指导工人生产。 张正波编写的《有机化学习题详解》。图片来自网络 2015年6月17日，武汉海关及警方从凯门化学的工厂内查获了一批可制毒设备，甲苯、乙醚、盐酸等易制毒化学品，以及大量粉末状、晶体状的毒品疑似物。很快，张正波及凯门化学法定代表人杨某等因涉嫌走私毒品罪被抓。 张正波第一次进入公众视野，是通过央视的《共同关注》节目。当时，他剃了光头，戴着黑框眼镜，穿着蓝色马甲，讲述自己如何走上了“制毒路”。节目播出后，张正波多了一个代号——研发、制造第三代毒品的中国版“绝命毒师”。 “第三代毒品又被称为策划药、实验室毒品，也叫新精神活性物质(下称‘新精活’)。”中国刑事警察学院药理学博士刘明说，2013年，联合国禁毒署在《世界毒品报告》中首次正式提及新精活。 2015年7月5日，央视《共同关注》里的张正波，这是他第一次走进公众视野。网络视频截图 刘明最早注意到这类案件是2011年。据中国新闻网报道，当年11月，河南省安阳市禁毒支队接到举报称，汤阴县有人非法研制国家管制类精神药品。警方调查发现，犯罪嫌疑人崔某夫妇自2009年开始贩售甲卡西酮，因为不敢把钱存进银行，平时就躺在8000万元现金上睡觉。 彼时，新精活在中国还是一个新鲜事物。“我记得2014年，我在网上查阅山西某制药厂涉嫌制造新精活的案例时，那种物质都没有中文名，只有一串英文。”刘明说，直到2015年，那种物质才被命名为“4-氟甲卡西酮”，并被列入公安部、国家禁毒委等部门制定的《非药用类麻醉药品和精神药品管制品种增补目录》。 据了解，“4-氟甲卡西酮”是一种致幻性很强的新型精神毒品，可引起幻觉、鼻出血、恶心、呕吐和血液循环问题，出现皮疹、焦虑、偏执狂，瞳孔散大，甚至死亡，俗称“丧尸药”。 与海洛因、冰毒等传统毒品相比，新精活的分子结构很容易被改变，只要添加一个小小的基团，就能成为一种新的毒品类似物，效果不变甚至更强。正是因此，新精活的自我更新速度异常迅猛。据联合国毒品与犯罪问题办公室统计，2009年至2017年间，全球共有100余个国家和地区报告发现了新精活，种类多达803种。 在中国，新精活引发过极其恶劣的社会危害性事件。 2012年6月，《法医学杂志》刊发了一篇上海、苏州两地法医合写的论文，讲述了一起男子吸食甲卡西酮后杀人并啃食其内脏，后因内脏卡住喉部窒息死亡的事故。这一案件后经媒体广泛报道，甲卡西酮也被称为“丧尸药”。 争议“国家规定” 2017年8月，中国政法大学刑事辩护研究中心组织了一场“毒品及制毒物品认定标准学术研讨会”。律师朱明勇说，与会专家提到了一个问题：在第三代毒品的列管程序上，存在一个明显的法律漏洞。 “这关系到被列管的物质，究竟是不是刑法意义上的毒品。”朱明勇说，参会的专家们都说知道这个问题，但此前没人公开提出质疑。 依据刑法第357条，毒品是指鸦片、海洛因、甲基苯丙胺(冰毒)等六种传统毒品，以及“国家规定管制的其他能够使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品”。朱明勇认为，这里的“国家规定”，特指刑法第96条中的“全国人民代表大会及其常务委员会制定的法律和决定，国务院制定的行政法规、规定的行政措施、发布的决定和命令”。换句话说，由公安部、原国家食药监总局、原国家卫计委等制定的列管目录，不符合刑法对“国家规定”的定义，所以不能作为司法实践中认定毒品的依据。 “尤其是2015年的《非药用类麻醉药品和精神药品列管办法》和附表《增补目录》，问题相对更大。”包涵解释，因为2005年国务院《麻醉药品和精神药品管理条例》规定，麻精药品目录由食药监部门、公安部、卫生主管部门制定、调整并公布，而《增补目录》的制定单位除了上述三部门外，还加入了国家禁毒委。 在朱明勇看来，新精活列管程序方面的问题，违反了罪刑法定原则。因为罪刑法定中的“法”，特指刑法。对于刑法中没有明文规定为犯罪的行为，司法机关不能定罪处罚。“在规范性文件的效力等级上，全国人大及其常委会制定的是法律，国务院制定的是行政法规，公安部等部委出台的是部门规章。在刑事审判中适用部门规章，进行定罪量刑，显然有问题。”朱明勇说。 包涵对此的理解是，相关部门对新精活越级列管是出于专业职能的考虑。目前，类似情况在司法实践中很常见，比如国家网信办定义什么是网络诈骗，公安部决定枪支标准，国家林业局制定鸟类保护目录。包涵说，如果按照上述逻辑，这些情况都超过了法律授权的范围。 如何定罪量刑 刘心雨(化名)曾是最高法院刑五庭的一名法官。2016年左右，已从体制内离职的他受朋友之托，想要打听一种新精活在量刑方面与传统毒品的折算标准。刘心雨说，这个东西不会公开，“但一般法官判案时心里会有数”。 在包涵看来，《麻醉药品和精神药品管理条例》《非药用类麻醉药品和精神药品列管办法》都没有针对某一类新精活物质的量刑标准。法官要想判案、律师要想辩护，只能借助大量散见于司法解释、部门规章、乃至法院内部文件的条文加以实现。 比如2016年，最高法院出台了《关于审理毒品犯罪案件适用法律若干问题的解释》(下称《毒品案件司法解释》)，明确了芬太尼等12种新精活的定罪量刑标准。比如走私、贩卖、运输、制造、非法持有125克以上的芬太尼、1000克以上的美沙酮、200克以上的甲卡西酮，可以按照刑法中的“其他毒品数量大”定罪量刑。 但《精神药品品种目录》《增补目录》中还有大量被列管的新精活物质，《毒品案件司法解释》并未提及，更没有可以对应的量刑折算标准文件，濮阳案中的α-PVP便是其中之一。 羁押张正波的看守所。受访者供图 据律师汤建彬介绍，2016年6月，国务院禁毒委办公室印发过《104种非药用类麻醉药品和精神药品管制品种依赖性折算表》。汤建彬说，这份文件没有向社会公开，只作为内部文件印发给了各级禁毒委和司法机关。 2016年，汤建彬在江苏代理孙某走私、贩卖“4-氯甲卡西酮”(4-CMC)案期间，在法院阅卷时发现了这份折算表。“许多律师也都是通过这种方式接触到它的，”汤建彬说。 在法庭上，汤建彬曾针对折算表提出质疑。首先，孙某等人的犯案时间为2016年3月，早于折算表的印发时间，按照“法不溯及既往原则”不应适用。其次，折算表不对外公开，会影响公民对相关行为的刑罚预测，“比如我的当事人，就不知道按折算标准量刑了。” 汤建彬认为，相较于传统毒品，新精活案件有从轻处罚的趋势。 2018年6月，最高法院、江苏高院曾将汤建彬代理的孙某案定为新精活类案件的典型案例。该案中，孙某走私、贩卖了16公斤“4-氯甲卡西酮”，按照折算表的标准，应折算为2.2公斤冰毒。“在一些案子里，2.2公斤冰毒足够判死刑了。”刑辩律师张雨说，但2017年10月，常州市中级法院一审判处孙某有期徒刑15年。 江苏高院在案例评析中写道：“综合考虑该新型毒品的滥用范围小、列管时间短、孙某具有坦白情节等因素……充分贯彻了宽严相济刑事原则。” “现在毒品犯罪的形势非常严峻，判死刑的不少。”一名刑辩律师告诉新京报记者，但今年5月19日，在一次关于毒品犯罪的讲座中，最高法院刑五庭原庭长高贵君说，在司法实践中，涉及新精活的毒品犯罪尚未判处过死刑。 朱明勇认为，这种差异源于新精活具有药品、毒品双重属性。除非检方能够证明被告人制贩的新精活被用作毒品，否则法院裁判时都会比较慎重。“如果这个东西事实上没用作毒品，但你把人杀了，以后怎么办呢?” 针对此问题，2015年5月，最高法院在《全国法院毒品犯罪审判工作座谈会纪要》中规定，行为人向走私、贩卖毒品的犯罪分子或者吸食、注射毒品的人员贩卖管制麻精药品的，以贩卖毒品罪处罚;但如果是出于医疗目的非法贩卖上述麻精药品，情节严重的，以非法经营罪处罚。 “所以问题的关键是要查清涉案麻精药品的具体流向和用途，之后才能定性它到底是不是毒品。”朱明勇说，比如张正波案，海关截获的运送涉案麻精药品的包裹上，收件地址为德国某化工集团的办公楼，因此他有理由推断“4号”只是一种化学中间体，用于工业用途或科研用途。 “在第三代毒品案件中，张正波案是社会影响最大的一个。”一名刑辩律师说，去年年底，这名律师代理的一例新精活案件一审期间，公诉人就表示自己专程去过武汉，向“张正波案”的司法机关办案人员取经。 在朱明勇看来，张正波案的结果可能影响接下来的许多新精活案件。重审中，张正波虽获改判，但其家属仍然认为量刑过重，决定上诉。

化工毕竟是前两次工业革命的东西，技术格局已经在第二次工业革命时期成型。世界化工巨头们大都可以把控上下游，吃技术老本都可以接着混很多年。 催化剂，反应器，化工流程，自控系统……总体上不是落后，是和国外有代差。一小部分还可以，尤其重型化工设备制造是可以拿的出手。 国内目前优势是，产业规模大，产能高，人工成本低，行业影响力在不断提升，恒力石化和浙石化开工后，已经对世界产业格局造成不小的影响。已建，在建和投产企业规模都很大，各巨头也都计划在华建厂，比如美孚。中国目前在往重化工方面发力，多是炼化一体化，乙烯项目都很抢眼。园区化，产业一体化已经成型，淘汰小化工企业的步伐会加速。明显是走量取胜，贸易优先，工业规模其次，技术最末。 国内化工方面的研发确实是短板。精细化工品基本都是使用国外配方，除欧美企业，日韩企业在这方面也是碾压国内企业。新建大型炼化一体化工艺包多是霍尼韦尔提供，技术和专利也国际老牌化工巨头那里买。合资企业拿不到技术。某中韩合资企业，建设期都很好，中国出地出人出钱，开工次次不顺利，产品长期不合格，天天亏损，中国被迫撤资，立马产品合格，盈利。某著名中外合资企业，起初一起建的乙烯装置满负荷连续生产，一点问题没有，中国仿建的装置，开一次车，个把月就得被迫停。 国内不是没有自己的工艺包，多是不够成熟，也没什么登场机会，拿不到真实的生产数据，很多工艺包是纸上的工厂。只有国企在一些领域会使用国产工艺包搞试验性建设，也只有国企有这个能力这么做，多是为了保证国家安全，但是这些试验装置都不大。 国内很多企业的图纸是抄来抄去，还抄不明白。为了提高产量，盲目变更图纸的事情比较普遍，为了降低建设成本，砍掉部分原设计内容也不奇怪，有的“工程师”会优先牺牲工艺包的自动化程度来削减建设成本……水挺深，基本原则“能用，前几年不出事”，“装置先开起来，问题以后走技改”。安全，能耗，自控程度都不是这些“工程师”的优先考虑项。他们多数拿完开工奖就溜了，再之后就不了了之。响水的事故就是例子，工艺联锁有问题，被查出来也不改。很多化工厂就是单纯靠走量来赚钱，压根不考虑技术升级，产品迭代更新。 我去年亲历过一个项目，设计院简直丧尽天良，业主也是牛的一批。图纸照搬别人的就算了，还不全，业主自己找几个熟悉CAD的实习生画的图纸，然后拿着施工，有一部分是先施工然后业主方自己补画图纸。骚操作玩得很溜。整个施工过程也是欢乐多，施工方的办公室里业主雇的实习生在替设计院补图纸，场面不要太梦幻。那个设计院最擅长干的事情是指定设备品牌，同样功能的东西，非要指定国外的牌子，关键进口的还没国产的好用，只是价格贵十倍。调试出问题以后，供应商来了一个搞销售的，死活一句话，“这是进口的，美国的”。 催化剂就更不用说了，除了关系国家安全的那部分，其余的说是被垄断也不为过。国产催化剂没有能力和国外的竞争，都不在一个层次上。只要国外不断供，国内就没有动力研发这些东西。 目前比较有希望的是新材料。这个我们国家起步虽然晚，但是其他国家还没有形成技术垄断，国家也很支持。这些企业还是很重视技术型人才的，研发投入也不少，就是这类企业不多。 国内化工企业管理僵化，化工厂酒桌文化很盛行，内耗严重，企业文化就是称兄道弟，对技术人员重视程度不足，还一个劲的压低工资水平，所以事故频发真不稀奇。 我换过几家公司，发现化工厂的管理层热衷于酒桌文化。每逢重要节日，不给员工发点实在的福利，就是搞聚餐(多数员工不喜欢，又贵。搞策划的也没办，奈何领导喜欢)，酒桌上，一定能听到某些领导说那句“大家都是兄弟”。最都烦的事儿就是挨个去每一个“总”敬酒，不去还不行，你的直接领导一定拖着你去，因为他要表现，“阎王不可怕，小鬼难缠”。这种企业文化，没有激励性的薪资，为数不少的人才向外资企业流失或者转行脱离化工产业。

α-芳基乙腈作为一种常见的结构单元在药物化学的研究中具有颇为广泛的应用，尤其是α位为季碳时，相应位点在代谢过程中无法进一步氧化，极大地避免了CN-的释放，由此使α-芳基乙腈发挥其生理活性的同时又能确保给药的安全性。目前，不少药物分子中均包含这类结构，如应对晚期乳腺癌的阿那曲唑(anastrazole)，治疗心绞痛、高血压的维拉帕米(verapamil)。除此之外，α-芳基乙腈还可通过适当的化学转化形成相应的羧酸、醛/酮、酰胺等不同类型的化合物，因而在有机合成领域亦用作重要的合成砌块。 部分包含α-芳基乙腈结构的药物分子(图片来源：参考资料[1]) 早期构建α-芳基乙腈主要从(拟)卤化苄出发，使用亲核氰基化试剂(NaCN、KCN等)对其亲核取代来完成。但体系一般需加热至较高的温度，并且反应效率不高，加之还需要使用毒性强的氰化物，为该类化合物的合成带来了重重阻碍。另一种方法则是首先制备相应的芳香酰胺，在P2O5、SOCl2等脱水剂的作用下脱水得到目标产物。这些脱水剂酸性较强，意味着对酸敏感的官能团无法兼容，底物的适用范围会受到一定限制。 还有一种可行的方案是以乙腈及其衍生物作为原料，种类丰富、易得的(拟)卤代芳香烃作为亲电试剂对其α-芳基化来合成α-芳基乙腈。这种方法无需预先制备相应的芳香酰胺，同时也不涉及氰化物的使用，简单快捷，也更为安全，但直接将两者偶联较为困难。从反应机制上讲，以上过程属于芳香亲核取代(SNAr)，参与反应的(拟)卤代芳香烃需同时修饰强吸电子基团(如NO2)进行活化。 2000年，美国辉瑞(Pfizer)公司的Stéphane Caron博士等人对反应条件进行了改进，此时氟代苯作为芳基化来源无需修饰吸电子取代基，富电子的底物甚至也可顺利参与反应。反应中的碱KHMDS起到了关键的作用，腈的α位去质子化后可与K+结合形成烯亚氨基钾加合物，K+具有一定的π酸性，可同时与氟代苯的苯环作用，由此发挥活化底物的功效，并推动后续的亲核加成、取代进行。不过，该方法仅适用于亲核性较强的二级腈，一级腈或修饰其他吸电子基团的二级腈(如氰乙酸乙酯)参与反应的效果较差。 氟代苯与二级腈反应合成α-芳基乙腈(图片来源：参考资料[2]) 二级腈对氟代苯芳香亲核取代可能的反应机制(图片来源：参考资料[2]) 而随着过渡金属催化反应的发展，人们同样开始考虑借助合适的过渡金属催化剂来完成乙腈及其衍生物与(拟)卤代芳香烃的C-C键偶联。今天我们将为大家介绍一下中科院上海有机化学研究所马大为院士团队在该研究领域取得的进展，他们利用此前发展的Cu/草酰二胺催化体系，实现了氯/溴代(杂)芳香烃与氰乙酸乙酯的Ullmann型高效偶联。不仅如此，氰化试剂还可进一步拓展至α-烷基取代的氰乙酸乙酯，相关工作发表在化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。在详细讨论这项工作之前，我们不妨来了解一下过渡金属催化剂参与合成α-芳基乙腈研究的大体情况。 图片来源：参考资料[3] 目前，用于构建α-芳基乙腈的过渡金属催化体系主要分为Pd和Cu两类。前者最早由时任美国耶鲁大学(Yale University)教授的John F. Hartwig建立。2002年，该团队合成了几种膦配体配位的氰烷基芳香钯配合物，并对其结构及还原消除的活性进行了探究，由此设计出Pd(OAc)2/BINAP、Pd2dba3·CHCl3/PtBu3两种Pd催化体系。这两种组合均可实现烷基腈与溴代苯的C-C键偶联，对于后者，无论是富电子还是贫电子底物，均可顺利发生反应。但与此前Stéphane Caron博士的工作类似，腈的适用性仍需进一步改善，二级腈、苯乙腈参与C-C键偶联的效果较好，但其他一级腈(如乙腈、正丁腈)会出现α-双芳基化，可能是因为形成的α-芳基乙腈可进一步去质子化，并且很容易与Pd催化剂配位再次反应。另外，反应仍旧需要使用强碱LiHMDS、NaHMDS，底物中对碱敏感的官能团会受到明显的影响。 John F. Hartwig教授早期建立的Pd催化体系(图片来源：参考资料[4]) 第二年，美国爱荷华州立大学(Iowa State University)的John G. Verkade教授则巧妙利用该团队发展的含磷双环有机非离子超强碱(Verkade碱)作为配体，与Pd(OAc)2或Pd2dba3结合，可实现反应活性更低的氯代芳香烃与烷基腈的偶联。此时氰乙酸乙酯也可作为氰化来源高效参与反应，但一级腈发生过度α-芳基化的问题仍旧未解决。 Verkade碱作为配体实现Pd催化氯代芳香烃与烷基腈的偶联(图片来源：参考资料[5]) 为此，John F. Hartwig教授将烷基腈预先转化为相应的α-三甲硅基腈，并加入ZnF2，反应过程中可形成氰烷基锌中间体，进而通过Negishi型C-C键偶联实现乙腈等一级腈的选择性α-单芳基化。α-双芳基化产物得到有效的抑制，并且由于体系中不再加入强碱，官能团兼容性也得以改善。 α-三甲硅基腈作为氰化试剂合成α-芳基乙腈(图片来源：参考资料[6]) 其他研究团队也相继尝试了各种不同类型的氰化试剂。2011年，清华大学的刘磊教授团队还使用氰乙酸盐作为原料，与(拟)卤代芳香烃通过Pd催化的脱羧偶联完成了α-芳基乙腈的合成，单芳基化的选择性同样十分出色。同年，德国科隆大学(University of Cologne)的Hans-Günther Schmalz教授还与瑞士诺华(Novartis)公司的Juraj Velcicky合作，以异噁唑作为氰亚甲基前体，使用异噁唑硼酸频哪醇酯与卤代芳香烃进行Suzuki偶联形成芳基异噁唑，经后续转化得到α-芳基乙腈。不过，无论对于哪种反应体系，大多数卤代杂芳香烃参与反应的效果仍不够理想。 氰乙酸盐作为氰化来源合成α-芳基乙腈(图片来源：参考资料[7]) 噁唑硼酸频哪醇酯作为氰亚甲基前体合成α-芳基乙腈(图片来源：参考资料[8]) Cu催化构建α-芳基乙腈的工作其实出现得更早。1983年，日本爱媛大学(Ehime University)的Atsuhiro Osuka教授便以CuI作为催化剂，设计了碘代苯与氰乙酸乙酯钠盐的偶联过程，随后酯基水解并脱羧便可得到相应的α-芳基乙腈。后续人们也对上述反应体系进行了细微调整，但对于芳基化来源，长期以来仅活性较高的碘代芳香烃参与反应的效果较好，氯、溴代芳香烃则不尽如人意。马大为院士团队在2015年设计了一类草酰二胺配体，与Cu催化剂结合可以完成氯代苯与胺的高效Ullmann偶联，氯代杂芳香烃也可以顺利参与反应。后续他还将这种Cu/草酰二胺催化体系用于卤代(杂)芳香烃与氮杂芳香烃、酰胺等含氮试剂的C-N键偶联，甚至还能借助酚、醇等含氧来源构建C-O键，均取得了不错的结果。 草酰二胺类配体BTMPO与CuI结合实现氯代(杂)芳香烃与胺的Ullmann偶联(图片来源：参考资料[10]) 于是，该团队设想进一步利用这种催化体系合成α-芳基乙腈。他们起初以4-氯苯甲醚作为芳基化来源，氰乙酸乙酯作为氰化试剂，考察不同配体与CuX(X = Cl, Br, I)结合用作催化剂时两者发生C-C键偶联的反应情况。有趣的是，草酰二胺配体L1(MNBO)与L2(MNPMO)仅侧链的其中一个芳香环有所不同(前者为苯、后者为吡啶)，但用作配体的反应效果却存在明显的差异，可能的原因在于吡啶的吸电子特性对Cu金属中心的电子密度具有一定影响，从而对催化效果产生微妙的作用。最终他们选择CuBr作为预催化剂，L2作为配体，选择碱tBuONa对氰乙酸乙酯去质子化，C-C键偶联过程结束后加入适量的水使酯基水解并脱羧，能以良好的产率得到4-甲氧基苯乙腈产物。 反应条件的优化(图片来源：参考资料[3]) 该方法对于不同结构的氯代芳香烃均具有良好的适用性，无论其修饰给电子还是吸电子取代基，反应均可顺利进行。溴代芳香烃也用作芳基化来源，不过反应条件需要细微的调整，其中CuCl用作预催化剂，K3PO4作为碱，此时催化剂负载量更低，反应温度也可进一步降低。相比之下，氯代芳香烃参与C-C键偶联受空间位阻的影响也更大。当然，卤代(杂)芳香烃作为底物也取得了满意的结果。 氯、溴代(杂)芳香烃底物适用范围的考察(图片来源：参考资料[3]) 作者还进一步使用α-烷基取代氰乙酸乙酯作为氰化试剂考察其与溴代(杂)芳香烃的反应情况，此时换用配体L5(APMO)可进一步提高反应的效率。这种构建α位同时修饰其他取代基的α-芳基乙腈的方法在药物研发领域具有重要的意义。 α-烷基取代氰乙酸乙酯作为氰化试剂合成α-芳基乙腈(图片来源：参考资料[3]) 近年来，马大为院士团队发展的Cu/草酰二胺催化体系在用于构建芳香C-N键、C-O键时取得了切实的应用，相信本文介绍的合成α-芳基乙腈的方法也会在相关研究中拥有不俗的表现。

说到精油，估计女生们(和有女朋友的男生们)都不会陌生。 精油香薰 (图片来源：pixabay) 精油的提炼可以追溯到古埃及。埃及艳后克丽奥佩德拉以“香油”护肤，曾耗费巨资以“香膏花园”的植物来制作“香油”，她最喜欢在谈判时擦上茉莉香膏，“香油”和茉莉香膏指的就是精油。

异烟肼(isoniazid，INH)是人工合成抗菌药，1952 年引入临床。INH 对结核杆菌具有高度的选择性，对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用，是治疗各种类型结核病的首选药物[1]。 最近，丁香园站内有关异烟肼与维生素 B6 的讨论比较有趣，主要的争论点如下： 观点1：异烟肼抗痨时需要搭配使用维生素 B6 以减少异烟肼导致的神经毒性。 观点2：维生素 B6 会影响异烟肼抗结核疗效，所以不应常规联合维生素 B6。 观点3：异烟肼为维生素 B6 的拮抗剂，可增加维生素 B6 经肾排出量，因而可能导致周围神经炎，服用异烟肼时患者体内维生素 B6 的需求量增加。 INH 的不良反应除了肝脏毒性还有周围神经炎，这种周围神经炎早期表现为“手套-袜子”状分布的感觉异常，可进展为感觉丧失与肌肉麻痹，表现为手脚麻木、肌肉震颤和步态不稳等[1]。 这种不良反应可能与剂量相关，INH 在 300 mg/d 的常规推荐剂量下很少出现这种不良反应[2]。 异烟肼的不良反应 图源：用药助手 App 综合站内网友的争论内容，可以将争论点拆解为 6 个紧贴临床的问题，笔者查阅资料，一一解答。 Q1：INH 导致周围神经炎机理是什么，与维生素 B6 有何关系? INH 可引起与剂量相关的周围神经炎，而产生这种药物不良反应最根本的原因是缺乏维生素 B6 [3]。 维生素 B6 药品说明书：维生素 B6 在红细胞内转化为磷酸吡哆醛，作为辅酶对蛋白质、碳水化合物、脂类的各种代谢功能起作用，同时还参与色氨酸转化成烟酸或 5-羟色胺。 异烟肼药品说明书：INH 为维生素 B6 的拮抗剂，可增加维生素 B6 经肾排出量，因而可能导致周围神经炎，服用 INH 时维生素 B6 的需要量增加。 维生素 B6 基团在体内迅速转化为辅酶磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺，这是蛋白质代谢必需的过程。目前认为高剂量 INH 会与磷酸吡哆醛(维生素 B6 的体内活性物质)竞争阿朴色氨酸酶，影响维生素 B6 的正常代谢，逐渐造成维生素 B6 的缺乏，从而产生神经毒性，出现周围神经炎症状。 Q2：哪些 INH 治疗人群易出现周围神经炎? 原有轻微维生素 B6 缺乏的患者，INH 治疗治疗期间易出现周围神经炎，包括孕妇、癌症、尿毒症、营养不良、慢性酗酒、慢性肝病及老年患者等。 所以对于上述人群，接受INH治疗时应同时补充维生素 B6，可予维生素 B6 10-50 mg/d 预防周围神经炎[2]。 Q3：INH 治疗时需要常规补充维生素 B6 吗? INH 治疗不推荐常规补充维生素 B6 预防，因周围神经炎不良反应并不常见，而且周围神经炎也易于识别、易于治疗[2]。 所以内科学第九版[4]建议：「如果发生周围神经炎可服用维生素 B6」，言下之意不建议常规补充维生素 B6。 Q4：INH 与维生素 B6 同时使用会降低 INH 疗效吗? 查阅 INH 的国外药品说明书[5]，INH 与维生素 B6 没有药物相互作用，可以理解为两药同时使用并不会降低 INH 的疗效。 但 McKUNE 等研究[6]认为，大剂量维生素 B6 或可降低(may reduce)INH 的抗菌活性，应予避免。 Q5：出现周围神经炎后需要停用 INH 吗? INH 治疗期间如出现周围神经炎，Girling[7]的观察性研究认为可予维生素 B6 100-200 mg/d 治疗成功，无须停用 INH。 存在药物不良反应时应权衡利弊，出现严重不良反应(如肌肉麻痹)时仍应考虑暂停 INH。 Q6：INH 过量中毒如何使用维生素 B6 急救? INH 说明书上有「INH 中毒时可用大剂量维生素 B6 对抗」，但怎么用 INH 的说明书没写，但维生素 B6 的说明书上有：「用于异烟肼中毒解毒时，每 1 g 异烟肼给 1 g 维生素 B6 静注」。 查阅国外 INH 药品说明书[5]： 过量使用 INH，如 80 mg/kg~150 mg/kg 可引发神经毒性，严重者可致死。 但目前认为绝大多数过量中毒患者经早期合适的治疗可获救成功。 无症状患者：活性炭可减少 INH 的胃肠吸收，催吐洗胃，注意保持呼吸道通畅。急性摄入异烟肼 ≥ 80 mg/kg者应予静脉维生素 B6 治疗。如服用剂量不明，成人可初始维生素 B6 5g 静注(持续 30~60 分钟)。 有症状患者：常规呼吸循环支持、洗胃的同时，如知晓服用剂量，可予可缓慢弹丸式静注维生素 B6(3~5分钟)，维生素 B6 与 INH 的剂量相同(1：1)。如 INH 服用剂量不明，可考虑维生素 B6 初始 5 g 弹丸式静注(成人)。若癫痫持续，可重复使用维生素 B6。维生素 B6 很少需要用到 10 g 以上的，维生素 B6 的最大安全剂量尚不明确。维生素 B6 无效时可使用安定。 总结 周围神经炎是 INH 最常见的不良反应，主要表现为手足感觉异常; INH 治疗时一般无须常规补充维生素 B6，出现周围神经炎时可予维生素 B6治疗; 如合并有营养不良、酗酒及糖尿病等情况时推荐合用维生素 B6 预防周围神经炎。

东京奥运会于2021年7月23日如期开幕了。因新冠肺炎疫情延期一年，本届奥运会注定是一届不平凡的盛会，也注定会载入史册。作为化工人，我们不仅要关注中国运动员的成绩，还要关注自己的老本行。下面就来盘点一下，本届奥运会都用了哪些新材料? 聚氨酯 1、聚氨酯材料举重器材 2019年，国际举重联合会与河北省泊头市张孔杠铃制造有限公司签署东京奥运会举重器材唯一供应商合同，张孔杠铃拿到2020年东京奥运会的“入场券”。 据相关负责人介绍，张孔杠铃公司淘汰杠铃片橡胶材质，选用抗撕裂、寿命长、外观美的聚氨酯材料。改进后的杠铃片达到二次弹跳静止，最大跳动幅度仅为10厘米，技术参数高于国家标准50%，产品合格率从60%提升到95%。按照“标准”生产出来的比赛杠铃杆轴线弯度值达到0.2毫米以内，杠铃片重量误差控制在5克以内，各项技术参数测评已达到世界领先水平。 2、聚氨酯跑道 1963年，美国3M公司首先突破技术关，铺设了田径跑道。由于跑道使用效果好，很快受到各国重视。1968年在墨西哥召开的第19届奥林匹克运动会上，聚氨酯塑胶跑道被正式采用。此后，国际奥委会正式把塑胶跑道定为国际比赛的必备条件之一。塑胶跑道清洁美观，易于维护，不受气候影响。而且塑胶的弹性可增加运动员蹬地时的反弹力量，确保膝的高抬位置，从而使步幅增加。 聚碳酸酯( PC) 1、 PC阳光板 东京奥运会的主场馆——新国立体育馆。该体育馆集看台、屋盖、休息室及主赛场为一体，至少可容纳一万多人。经过精心设计，体育馆由俯视的开阔视野——屋盖的乳白色板材以及看台的全钢结构组成。 从材料上来看，独特而如羽毛状起伏的屋顶，以及在体育馆周围等间距分布的支柱采用了全钢结构，而场馆遮阳棚部分材料选择了阳光板。 遮阳顶棚材料选用PC阳光板，目的是为了给在看台观礼的人员提供一个有遮蔽功能的场馆。 新型 散热 材料 作为2020年东京奥运会和残奥会的一项防暑降温措施，将在马拉松和竞走项目涉及的公路上全面采用具有降温作用的特殊路面。特殊路面是在道路表面涂上反射红外线的隔热材料。前马拉松奥运选手濑古利彦等人8月曾在东京都涩谷区的国道上进行过试跑，据悉路面温度比普通道路低5～6度。 再生塑料 1、颁奖台再生塑料造 东京奥运会和残奥会的获奖者将登上特别的领奖台，因为这些领奖台是由24.5吨废弃家用塑料制成的。 奥组委在日本各地的大型零售商和学校收集了近 40万个洗衣粉瓶。这些家用塑料被回收后制成细丝，采用3D打印制成98个奥运领奖台。据称，这是奥运会和残奥会历史上首次由公众参与收集废旧塑料制作领奖台。 2、环保床和床垫 东京奥运会主打环保牌，很多设施都用了环保材料。奥运村内的2.6万张床都是由硬纸板制作的，寝具也几乎都是由再生材料制成的，拼在一起像一个个大大的“纸盒子”，这在奥运会历史上还是首次。 运动员卧室里，硬纸板制作的床架可承重约200公斤。床垫的材料则是聚乙烯，分肩、腰、腿三部分，可根据身形调整硬度，为每位运动员量身定制最佳的舒适度。 3、再生塑料火炬手服饰 东京奥运会火炬手传递奥运圣火时所穿的白色T恤和裤子是由可口可乐收集的回收塑料瓶制成的。 东京奥运会设计总监Daisuke Obana表示，把软饮料塑料瓶回收回来，制作火炬手的制服，所选的材料符合奥运会主张的可持续发展目标。 这款采用回收后塑料的制服在设计上也别出心裁。T恤、短裤和长裤都有一条从前延至后的红色斜带。这种斜带类似于日本田径接力赛运动员经常佩戴的腰带。这套东京奥运会火炬手服装，不仅体现了日本传统体育元素，还体现了可持续发展的理念。 聚醚多元醇 东京奥运会场馆，采用聚醚多元醇(用于生产低密度至高密度泡沫作为密封剂)填补建筑材料之间的空隙，降低高温下混凝土膨胀引起的变形风险，可以保持体育场馆的安全和稳定。 胶粘剂 东京奥运会场馆里，用于内墙涂料的高耐用性丙烯酸乳液胶粘剂，具有出色的长期耐久性和基材附着力。而弹性体墙面涂料则可为外部提供解决方案，具有出色的抗污垢性和机械性能平衡。乙二醇醚在水性涂料体系中，可在满足低挥发性有机化合物(VOC)要求，同时优化涂料的稳定性和性能。

二氯甲烷(DCM)因其多功能性和较好的溶剂特性，如极性、比重、低毒和低沸点，已被广泛用作有机反应的溶剂。然而二氯甲烷作为卤代烃的特性却常常被人忽略。 据已有文献报道，二氯甲烷很易和胺类，特别是叔胶和仲胺发生反应，生成盐酸盐、“甲撑二胺”(aminals)和/或季铵盐。因此，用二氯甲烷提取胺类反应产物或用干燥剂干燥时，能及时分离就尽量不要拖，不要放置过夜，产生的铵盐沉淀可能就随着干燥剂过滤掉了，导致产率降低。还有对于做天然产物分离的朋友，要特别注意辨别所分离的化合物是天然产物还是分离过程中人为造成的化合物。 二氯甲烷与胺反应 其实，不光是胺，吡啶与DCM也是会反应的。只是在室温条件反应较慢，但在升高温度和加压时，反应会变快。 美国波特兰州立大学(Portland State University)化学系的研究人员发现，吡啶的10%二氯甲烷溶液放置一周后即可缓慢形成白色细晶体1,1'-亚甲基双吡啶二氯化物3a。9 M的溶液保存两个月，可以1%的收率形成3a。 不同吡啶衍生物反应速率不一样。研究人员将13种不同的吡啶衍生物溶解在DCM中，并通过1 H NMR光谱监测反应，寻找新的低场芳族质子信号和独特的亚甲基信号。吡啶衍生物1c与二氯甲烷反应是最慢的，5.5 M的二氯甲烷溶液需要2个月才能反应生成<1%的3c。相反，1.5 M的DMAP的二氯甲烷溶液两个月生成了78%的3b。 通过取样用NMR跟踪DMAP(1b)与DCM 在31天内形成3b的反应进程： 400 MHz的1 H NMR谱。下标o和m分别是指环氮的邻位和邻位的芳族氢，M是指亚甲基质子，Me是指甲基质子。 反应机理如下： 所以，当在DCM中使用吡啶进行有机合成时，应格外小心，尤其是DMAP时，其反应的速度是所研究的六种衍生物中最快，并且其产物仍溶于DCM中。当使用吡啶衍生物作为质子受体时，2-(或2，6-)取代的吡啶应能很好地工作，而不必担心副产物的形成。但是在温度高、压力大时，需要注意质量方面的影响。 二氯甲烷和吡啶及其衍生物经常用于羟基保护、酰化、Dess-Martin氧化和臭氧分解等反应。认识了二氯甲烷的特性，我们便能预测反应可能产生的困难，及时采取避免措施。