日常生活中，我们体验着喜怒哀乐等多种情绪变化，通常人们将其归因为心理变化。事实上，我们的情绪变化还与生理因素密切相关，因为人体内某些化学物质的变化也会影响我们的情绪。研究发现，人的大脑会分泌多种能让人感到快乐、安全和成就感的物质，这些物质统称为“快乐激素”，其中最知名的当属多巴胺(dopamine)，它是大脑中含量最丰富的儿茶酚胺类神经递质，能帮助传递兴奋及快乐的信息，同时还参与调节多种生理功能。[1] 代表性儿茶酚胺类神经递质： 多巴胺、肾上腺素、去甲肾上腺素 多巴胺传递快乐的机制 多巴胺最早由George Barger和James Ewens等人于1910年在英国伦敦惠康实验室合成，1957年Katharine Montagu首先在人的大脑中鉴定出多巴胺。而它被命名为多巴胺，则因为它的生物合成前体是3,4-二羟基苯丙氨酸(L-多巴)。随后，瑞典科学家阿尔维德•卡尔森(Arvid Carlsson)等人在1958年最早认识到多巴胺具有神经递质的功能，并且多巴胺还是去甲肾上腺素和肾上腺素的前体，凭借对多巴胺以及该物质在帕金森病中的作用研究，他被授予2000年度诺贝尔生理学或医学奖。[2] 阿尔维德•卡尔森及他对多巴胺的研究 前文已经提到，多巴胺是儿茶酚胺类神经递质，大脑中的多巴胺经过突触将信号传送到其它神经细胞，其中有一条涉及“奖赏系统(reward system)”的路径被认为与多巴胺传递快乐信息密切相关。所谓奖赏系统，实际是一组神经结构，旨在维护动机显著性(动机、需求、喜好等)、联想学习和正面情感(尤其是以愉悦感为核心的情感)。 换言之，动物和人的中枢神经系统具有奖赏机制来加强和激励对机体有益的行为，以利个体生存和种族繁衍。更深入的研究表明，当大脑发现获得奖励的机会时，它就会释放出多巴胺，大量的多巴胺并不能直接产生快乐感，它更像是一种激励，让我们发现如何才能得到快乐，而且愿意为了获得这种感觉付出努力。简言之，多巴胺的效用是期待奖赏，而不是获得奖赏。[3] (作者注：多巴胺的作用机制涉及复杂的神经学及心理学知识，此处仅作简要介绍，深入理解请参阅相关文献资料。) 大脑中的主要多巴胺路径 (图片来源于维基百科) 多巴胺的生物合成及降解 目前来看，多巴胺可能是最简单的儿茶酚胺类神经递质，其化学结构虽然简单，但在整个儿茶酚胺家族中却占有重要地位，因为它还是合成另外两种神经递质去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。生物体内多巴胺的合成是以L-酪氨酸为起始原料，在多种复杂的生物酶共同作用下完成，首先经酪氨酸氧化酶氧化为L-多巴，随后在多巴脱羧酶作用下脱去CO2即可生成多巴胺。多巴胺也可以进一步被氧化生成去甲肾上腺素，最后只需发生酶促的甲基化过程即能得到另一种重要的神经递质——肾上腺素。[4] 多巴胺的降解过程主要有两条不同的路径，其中所涉及的降解酶是相同的，最终的代谢产物也都是高香草酸，两条路径只是中间产物有所差异。具体说来，多巴胺可以首先氧化生成3,4-二羟苯甲酸然后选择性甲基化得到高香草酸，也可以先进行甲基化转化成3-甲氧基酪氨再将氨基氧化生成羧基同样得到高香草酸代谢终产物。[5] 多巴胺的生物合成及降解路径 多巴胺的“双面”效应 多巴胺这种神经递质主要负责大脑的情欲、感觉，传递兴奋及开心的信息，基于多巴胺的这一功能，它在医学上被用来治疗抑郁症。近年来，有研究表明帕金森病也与多巴胺分泌不足，因此可以利用其代谢前体L-多巴进行治疗。然而，需要指出的是，多巴胺的分泌也并非越多越好，过多的多巴胺分泌甚至会造成疾病，例如亨丁顿舞蹈症(Huntington’s Disease，HD)患者的四肢和躯干会如舞蹈般不由自主地抽动，造成日常行动不便。 另一方面，多巴胺也与成瘾性之间存在密切联系，吸烟和吸毒都可以增加多巴胺的分泌，使上瘾者感到开心及兴奋。以吸烟为例，香烟中的尼古丁会刺激多巴胺的分泌，从而为吸烟者带来特定的欣喜之感，从吸食的第一根烟开始尼古丁就“绑架”了吸烟者的神经系统，内在的奖赏系统会潜意识地释放积极信号促使更多的尼古丁摄入，甚至给吸烟者带来“吸烟有益”的错觉。尼古丁在体内的半衰期为2-3小时，如果成瘾者停止吸烟，体内尼古丁浓度会迅速降低，就无法继续体验“愉悦”感，并出现戒断症状。事实上，在成瘾之后，尼古丁带来的愉悦感非常有限，吸烟者实际上只是为了避免戒断症状引起的不适才继续吸烟。[6] 结束语 多巴胺作为中枢神经系统的重要神经递质，主要参与运动、情感和神经内分泌的调节，因此多巴胺系统是近数十年来神经科学研究的焦点问题之一。特别是近年来，随着生物学、医学、神经学等多学科的迅猛发展，目前人们对多巴胺的合成、受体种类以及作用机制有了更深入了解，这些研究成果有望更大程度上将多巴胺用于药物等造福人类，而其所带来的诸如成瘾性等负面效应我们也需要慎之又慎并做到合理规避。 参考资料 [1] 李伟. 多巴胺及其受体的研究现状[J]. 中国现代神经疾病杂志, 2011, 11(01): 104-106. [2] Benes, Francine M. “Carlsson and the discovery of dopamine.” Trends in pharmacological sciences 2001, 1(22): 46-47. DOI: 10.1016/S0165-6147(00)01607-2 [3] 崔彩莲, 韩济生. 天然奖赏与药物奖赏[J]. 生理科学进展, 2005(02): 103-108. [4] Musacchio J M (2013). “Chapter 1: Enzymes involved in the biosynthesis and degradation of catecholamines”. In Iverson L (ed.). Biochemistry of Biogenic Amines. Springer. pp. 1-35. ISBN 978-1-4684-3171-1. [5] Eisenhofer, Graeme, Irwin J. Kopin, and David S. Goldstein. “Catecholamine metabolism: a contemporary view with implications for physiology and medicine.” Pharmacological Reviews, 2004, 56(3): 331-349. DOI: 10.1124/pr.56.3.1 [6] 张栋梁等. 多巴胺系统与药物成瘾的关系[J]. 神经解剖学杂志, 2010 (5): 564-568.

夏天的风，正缓缓吹来。 不少人都很喜欢夏天，想到夏天就会想到沙滩、海浪、美味的冰淇淋、空调房里的西瓜等一系列代表美好的东西。小朋友可以在户外尽情玩水，女生也可以穿美美的裙装。 不过，夏天阳光中的紫外线比较强，会肆无忌惮的穿透云层照射到肌肤上，很容易使皮肤晒黑，小朋友娇嫩的皮肤也很容易晒伤。因此，防晒是我们夏天必不可少的功课。 防晒一方面是避开太阳，可以使用遮阳伞、遮阳帽、防晒服等，另外就是要使用防晒霜了。防晒霜是指添加了能阻碍和吸收紫外线的防晒剂来达到防治肌肤被晒黑、晒伤的化妆品。 紫外线根据不同的波长及穿透性，分为短波紫外线( UVC )、中波紫外线( UVB )和长波紫外线( UVA )。防晒霜主要是为了阻挡UVB和UVA，以保持皮肤白皙，延缓皮肤出现色斑、皱纹等。防晒霜上的防晒系数 SPF 是皮肤晒红防御值， PA 是皮肤晒黑防御值。 防晒霜从成分上分为物理防晒霜和化学防晒霜。 物理防晒霜的成分主要有氧化锌和二氧化钛，通过反射紫外线，避免紫外线作用到皮肤而达到防晒效果，优点是皮肤的刺激性小，相对安全;缺点就是因为本身是白色粉末，所以一般擦到皮肤上时比较白腻。 化学防晒霜，主要通过吸收紫外线，减少紫外线对皮肤的作用而达到防晒效果。优点是分子量小，不会引起白腻感，缺点就是会造成皮肤的刺激和过敏反应，刺激大一些。常见的化学防晒成分有二苯酮、水杨酸乙基己酯等。 不少人执着于要买物理防晒霜，觉得对皮肤伤害小，可市面上我们所能买到的防晒霜，一般都为含有物理与化学两种成分的防晒霜混合性的防晒霜。所以如果不是敏感性肌肤，不必太执着于成分。

大千世界，包罗万象。今天咱们咬文嚼字一番，来看看“氨、铵、胺”的异同! 一、“氨、铵、胺”三兄弟的母亲都是氮元素，但脾气迥异! 氨：氨(Ammonia，即阿摩尼亚)，或称“氨气”，氮和氢的化合物，分子式为NH3，是一种无色气体，有强烈的刺激气味。极易溶于水，常温常压下1体积水可溶解700倍体积氨，水溶液又称氨水。 铵：铵是一种阳离子，化学式：NH4。是由氨分子衍生出的阳离子。氨分子与一个氢离子配位结合就形成铵离子。由于化学性质类似于金属离子，故命名为“铵”。 胺：氨分子中的一个或多个氢原子被烃基取代后的产物，称为胺，根据胺分子中氢原子被取代的数目，可将胺分成伯胺、仲胺、叔胺;氨分子中的氢被烃基取代而生成的化合物，同时，胺可以是看作氨分子中的H被烃基取代的衍生物，胺类广泛存在于生物界。 具有极重要的生理活性和生物活性，如蛋白质、核酸、许多激素、抗生素和生物碱等都是胺的复杂衍生物，临床上使用的大多数药物也是胺或者胺的衍生物，因此掌握胺的性质和合成方法是研究这些复杂天然产物及更好地维护人类健康的基础。 二、“氨、铵、胺”三兄弟，天生有才，必有用武之地! 氨：氨的主要用途是氮肥、制冷剂、化工原料。无机方面主要用于制氨水、液氨、氮肥(尿素、碳铵等)、硝酸、铵盐、纯碱。有机方面广泛应用于合成纤维、塑料、染料、尿素等。 铵：用于铵盐中含氮，盐可用作氮肥，称为铵态氮肥。此类肥料不宜与碱性肥料混用，否则铵离子会被反应掉从而肥效降低。常见的铵态氮肥有：硫铵、碳铵、硝铵。 胺：胺的用途很广。最早发展起来的染料工业就是以苯胺为基础的。有些胺是维持生命活动所必需的，但也有些对生命十分有害，不少胺类化合物有致癌作用，尤其是芳香胺，如萘胺、联苯胺等。 总结：氨通常指的就是氨气,铵通常是指含铵根离子(NH4+)的铵盐,而胺指的是含有氨基(-NH2)的有机物。 “氨、铵、胺”，这三个字你分清了吗?

时间就是金钱。这不仅在我们的日常生活中是如此，而且在分子的合成中也是如此。化学家尽快合成分子是目标之一。然而，这并不容易，因为一些单一反应需要很长时间，并且通常需要几个小时和几天来进行这个反应。例如，有超过60种方法合成磷酸奥司他韦(Tamiflu)，这是一种神经氨酸酶抑制剂，它是治疗流感最有效的药物之一，但是仅仅是反应时间就超过30个小时，这还不包括反应后处理的时间。在目前的合成有机化学中，在短时间内合成分子是一个巨大的挑战。 最近，Jamison报道了使用连续流动技术3分钟就合成布洛芬，但是不要忘了，有机合成中最耗时间的反应的淬灭、萃取和纯化等操作，为了使这些后处理最经济，顺序的在单个反应容器中进行几步合成反应是最有利的。 我们一直在研究奥司他韦的合成，并分别在2009年10月和2010年11月报道了三锅法和二锅法合成，使用二苯基脯氨醇甲硅烷基醚催化的醛和硝基烯烃的作为关键步骤的不对称迈克尔反应。最近我们发明了一种五步反应一锅法，只要60分钟就能成功合成奥司他韦。 奥司他韦的发现得益于神经氨酸酶结构的确定和基于结构的药物设计的思路的发展。奥司他韦的设计原理是模拟唾液酸的构型(下图)及其中间态的构象模拟。 奥司他韦的发现得益于扎那米韦结构(图3)的公布，吉利德公司的科学家先尝试简单的结构修饰，如三氟基衍生物等等，但效果都不好;随后科学家将二氢吡喃环替换为碳环，用更易合成的氨基取代胍基，得到化合物A和B(图2)。化合物A和B仅仅是双键的位置不同，但是酶活性测试发现化合物A的IC50=6300nmol/L，化合物B没有活性。研究人员通过对化合物A和B的构效研究及酶活性测试，说明了化合物A的双键位置的重要性，同时确定化合物A为先导化合物继续深入研究。 图2 扎那米韦的结构，化合物A，B的结构 经过对NA复合物的X射线晶体结构研究分析，研究人员决定保留羧基、乙酰氨基、氨基部分，只对羟基进行进一步的修饰。将化合物A的羟基修饰为甲氧基(图3，化合物C)，其IC50=3700nmol/L，表现出更高的活性。接着，研究人员又逐步增加碳链的长度得到化合物D,E,F,其活性分别为2000nmol/L，180nmol/L，300nmol/L，结果显示1-3个碳链长度时，活性随着碳链的增长而增加，增加到四个碳时，活性有所下降。接着，研究人员又设计了带有支链的化合物G,H,I,J，其活性分别为200nmol/L，10nmol/L，9nmol/L，1nmol/L，发现支链有提高活性的趋势;于是又设计出化合物K,L,M，其活性又下降了。于是，研究人员对化合物J进行了深入的研究，发现其对实验室菌株和临床分离出来的流感病毒具有良好的抗病毒活性，但是发现其口服生物利用度低，不能开发成为口服药物。为了提高口服生物利用度，将游离的羧基优化为稳定的脂基化合物N。该化合物经口服，生物利用度大幅提高到80%左右，将它配制成磷酸盐形式就是我们熟知的奥司他韦。 图3 (以上内容摘自小编在药渡的投稿文章) 日本东北大学Hayashi小组在60分钟内完成5步反应，并且总收率达到15%完美的完成的磷酸奥司他韦一锅法全合成。这个全合成的关键步骤是不饱和的硝基烯烃和取代醛在催化剂的作用下发生不对称迈克尔加成反应，以及串联的Michael-HWE关环反应。“时间就是金钱”，在Hayashi小组工作中体现得淋漓尽致。 第一步是硝基烯烃2和α-烷基醛3在三个催化剂(4，硫脲和甲酸)共同的作用下发生的不对称的迈克尔加成反应，得到迈克尔加成产物6，反应的立体选择性非常好，但是如果缺乏这些催化剂中的任何一种，则反应在反应速度，产率和选择性方面不能很好地进行。 第二步是化合物6和丙烯酸乙酯衍生物7，以叔丁醇钾为碱，乙醇为溶剂，零度下20分钟就完成反应，得到中间体8，这是Michael和Horner−Wardsworth−Emmonsreactions反应的一个串联反应，但是如果使用碳酸铯为碱，氯苯为溶剂，则需要3.5小时才能反应结束，将碱换为叔丁醇钾大大减少了反应时间，其对反应速度的加快很是关键。 第三步是利用三甲基氯硅烷在−40°C产生氯化氢，得到质子化的5R/5S消旋体的硝基环己烯9，下一步是从5R到5S异构体的差向异构化。 第四步是异构体的差向异构化，在TBAF，40°C的条件下，微波五分钟，异构体比例可达到1:1，得到消旋体9。 最后一步是使用锌粉将硝基还原成氨基，其在一般加热条件下，需要70℃下反应100分钟，但是使用微波条件，只需要5分钟，就可以反应结束。 统而言之，通过“一锅法"在60分钟内完成了5步反应，整个反应过程使用同一种溶剂，依次加入反应试剂，借助微波加快反应速度，使整个反应效率得到了极大的提高。 参考文献：Org. Lett. 2016, 18, 14, 3426–3429;DOI: 10.1021/acs.orglett.6b01595

2代EGFR-TKIs的出现，极大地提高了癌症患者(尤其是NSCLC患者)的生存期及生活质量;3代品种奥希替尼，又及时地填补了无进展生存期后所产生的T790M耐药;虽然，在解决T790M耐药后仍然存在后续进一步的耐药问题，但4代EGFR-TKIs的开发已经在路上。在此，特统计自首个EGFR-TKI吉非替尼至今，全球上市的11个EGFR-TKIs。 EGFR-TKI 1/2/3代发展历程 1988年，首次有研究者提出将EGFR作为癌症的潜在靶点;15年后首个EGFR-TKI吉非替尼获FDA批准上市;2005年，与1代药物耐药相关的T790M突变被发现;2013年，2代代表药物阿法替尼获批上市;2015年，3代EGFR-TKI奥希替尼获批上市，其对患有第1代和第2代EGFR-TKI治疗失败的晚期EGFR突变型NSCLC患者表现出高而持久的应答...... EGFR的结构及功能 EGFR基因，位于人类7号染色体短臂的12-14区，包含28个外显子，其中18～24外显子可以编码该受体的酪氨酸激酶部分;但超过90%的EGFR突变是发生在19～21外显子，尤其是19外显子，约占所有突变的60%。而外显子19碱基缺失和外显子21的点突变往往是对EGFR-TKI治疗敏感的。 EGFR由1186个氨基酸残基构成、分子量为170kD的糖蛋白，是一种跨膜受体，属于一个包括4种相关蛋白的家族，包括EGFR(erbB-1/HER1)、erbB-2(HER-2)、erbB-3和erbB-4。erbB-1广泛分布于除血管组织外的上皮细胞膜上;erbB-2在正常人体腔上皮、腺上皮及胚胎中均有普遍的微弱表达;erbB-3在除造血系统外的多数部位有表达;erbB-4在除肾小球及周围神经外的所有成年组织均可检测到其表达。 EGFR可分为胞外区、跨膜区和胞内区3部分。迄今发现，EGFR共有6种配体：表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)、转化生长因子A(TGFA)、amphire-guin、betacelluin(BTC)、heparin-binding EGF(HBEGF)和EPR。EGFR与其配体的结合具有高亲和性、可饱和性和特异性。配体与受体结合后，引起受体的二聚化作用，形成同型或异型二聚体。二聚化的受体发生交联磷酸化，即一个受体和另外一个受体上特定酪氨酸残基磷酸化，激活胞内区的TK亚区，从而激发下一级信号传导。 EGFR的活化可分为3个步骤：1)EGFR与配体结合后可导致受体形成同源二聚体，也可与其他EGFR家族形成异源二聚体;2)二聚体的形成促使EGFR胞内区6个特异的受体酪氨酸残基磷酸化，分别依次将外界各种信号转导至胞内，主要通过两条途径将信号传递至细胞核，一条是Ras-Raf-MAPK途径;另一条是PI3K-Akt-mTOR途径;3)当信号传导至细胞核后，引起核内基因转录水平的增加，使细胞增殖、转化，EGFR表达增加。 全球已上市的11个EGFR-TKIs 通过查询，全球目前已获批上市的EGFR-TKIs共11个，按照上市时间顺序依次是吉非替尼、盐酸厄洛替尼、二甲苯磺酸拉帕替尼水合物、盐酸埃克替尼、马来酸阿法替尼、甲磺酸奥希替尼、奥莫替尼、马来酸来那替尼、马来酸吡咯替尼、达可替尼、甲磺酸阿美替尼，现一一介绍。 NO1 吉非替尼(2002) 首个EGFR酪氨酸激酶选择性抑制剂，适用于单药继续治疗铂类和多西他赛化疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。研发公司为阿斯利康，2002年7月获PMDA批准上市，2003年5月获FDA批准上市，2005年2月获NMPA批准上市，2009年6月获EMA批准上市，由阿斯利康上市销售，商品名为Iressa®。全球销售额方面，原研2015~2019年均销售额近于5亿美元。 NO2 盐酸厄洛替尼(2004) 研发公司为基因泰克(被罗氏收购)和安斯泰来，该药一线用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)和胰腺癌。2004年11月获FDA批准上市，2005年9月获EMA批准上市，2007年10月获PMDA批准上市，由基因泰克和安斯泰来在美国上市销售，商品名为Tarceva®。全球销售额方面，2011~2014年均>18亿美元。 一项随机、公开标签的临床试验，接受厄洛替尼治疗的患者与化疗患者相比的PFS具有显著改善(10.4个月 vs 5.2个月);接受厄洛替尼治疗的患者与化疗患者的ORR分别为65%和16%，而OS则没有显著差异。 一项在局部晚期、不可切除或转移性胰腺癌患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的试验，厄洛替尼与吉西他滨联用组和安慰剂与吉西他滨联用组的OS中位数分别为6.5个月和6.0个月，PFS中位数分别为3.8个月和3.6个月，ORR分别为8.6%和7.9%。 NO3 二甲苯磺酸拉帕替尼水合物(2007) 最初由GSK研发，用于治疗转移的或者晚期的乳腺癌以及女性绝经后伴随荷尔蒙-受体呈阳性的转移性乳腺癌。2007年3月获FDA批准上市，2008年6月获EMA批准上市，2009年4月获PMDA批准上市，商品名为Tykerb®，后来随着诺华收购葛兰素史克抗肿瘤药物部门，现在由诺华负责上市销售。 在一项随机、III期试验中评估了拉帕替尼联合卡培他滨治疗乳腺癌的疗效和安全性。拉帕替尼联合卡培他滨治疗组和卡培他滨单独治疗组的中位TTP分别为27.1周vs18.6周(独立评估结果)和23.9周vs 18.3周(研究者评估);拉帕替尼联合卡培他滨治疗组和卡培他滨单独治疗组的反应率分别为23.7% vs 13.9%(独立评估结果)和31.8% vs 17.4%(研究者评估)。 另一项随机、III期试验中证实了拉帕替尼联合芳香酶抑制剂的有效性和安全性，拉帕替尼+曲妥珠单抗+芳香酶抑制剂组与曲妥珠单抗+芳香酶抑制剂组的中位PFS分别为11.0个月和5.6个月，反应率分别为22.5%和8.5%。 NO4 盐酸埃克替尼(2011) 研发公司为贝达药业，2011年6月获NMPA批准上市，适用于EGFR具有敏感基因突变的局部晚期或转移性NSCLC的一线治疗，由贝达药业在中国上市销售，商品名为Conmana®/凯美纳®。 2005年12月贝达以1.1类新药提交埃克替尼的临床申请，并于2006年6月获得临床试验批件;2008年埃克替尼在北京协和医院完成临床I期试验;2009年2月，埃克替尼的III期临床试验正式启动;2010年提交埃克替尼的生产申请;2011年4月，埃克替尼获得生产批件。销售额方面，2016-2019年的全球销售额在1.5~2.2亿美元之间。 一项在全国27家医院完成的大规模随机、双盲双模拟、阳性治疗药物(吉非替尼)对照的多中心III期临床试验，在接受过化疗的晚期NSCLC患者中，与吉非替尼进行安全性与疗效比较。试验结果表明，盐酸埃克替尼对晚期NSCLC的疗效与吉非替尼相当，安全性较吉非替尼更优。 NO5 马来酸阿法替尼(2013) 研发公司为勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)，用于一线治疗转移性非小细胞肺癌。2013年7月获FDA批准上市，2013年9月获EMA批准上市，2014年1月获PMDA批准上市，由勃林格殷格翰上市销售，商品名为Gilotrif®。 一项随机、多中心、开放标签，作为一线药物治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的试验中，马来酸阿法替尼PFS的中位数为11.1月，较化疗组(6.9月)有显著性差异。 一项随机、多中心、开放标签、对照组，治疗经一线化疗后的转移性鳞状非小细胞肺癌试验中，马来酸阿法替尼PFS中位数为2.4月，对照组厄洛替尼的PFS为1.9月;其OS中位数为7.9月，对照厄洛替尼的OS为6.8月。 NO6 甲磺酸奥希替尼(2015) 该品种由阿斯利康研发，获批治疗EGFR-T790突变阳性非小细胞肺癌;2015年11月获FDA批准上市，2016年2月获EMA批准上市，2016年3月获PMDA批准上市，2017年3月获NMPA批准上市，商品名泰瑞莎®。全球销售额方面，该品种2017年近于10亿美元，2018年达到18.6亿美元，2019年快速增长为31.89亿美元。 基于III期临床研究数据，与目前标准一线治疗(厄洛替尼或吉非替尼)相比，奥希替尼降低了54%的疾病进展风险。在双盲研究中，标准疗法的中位PFS为10.2个月，而使用奥希替尼的中位PFS为18.9个月。对200名患者进行了基线脑扫描，其中128例患有可测量或不可测量的CNS病变;使用osimertinib 16.5个月后未达到中位CNS无进展生存期，但是使用标准EGFR TKIs的中位CNS无进展生存期为13.9个月。2018年4月，奥希替尼获FDA批准用于EGFR突变阳性(外显子19缺失或外显子21突变)NSCLC转移患者的一线治疗，之前为二线用药获批。 NO7 奥莫替尼(2015) 该品种最初由韩美制药研发，用于治疗晚期或转移性T790M突变阳性非小细胞肺癌;2015年12月Olmutinib获得FDA突破性疗法认定用于NSCLC治疗;2016年5月获韩国MFDS批准上市，商品名为Olita®;2016年5月再鼎医药向NMPA提交1.1类化药临床申请。 2017年在亚洲ESMO会议上，一项对一线EGFR-TKI治疗失败的T790M阳性NSCLC患者的临床II期试验结果公布：115名平均年龄63岁可进行独立评估的患者中，Olmutinib显示出适度的活性和可耐受的安全性，mPFS为6.9个月，DCR为87.8%，最常见的AEs是腹泻，但研究过程中有一患者因TEN致死。 NO8 马来酸来那替尼(2017) 该品种最初由辉瑞研发，2011年授权给Puma;用于治疗既往接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性转移性乳腺癌。2017年7月得FDA批准上市，2018年8月获EMA批准上市，2020年4月获NMPA批准上市，商品名是Nerlynx®。PS：2018年2月，北海康成(北京)医药科技有限公司与Puma Biotechnology签署了Nerlynx®在中国进行开发和商业化的独占许可协议。全球销售额方面，2018-2019年的全球年销>2亿美元。 一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的ExteNET试验，纳入接受过trastuzumab辅助治疗的HER2阳性乳腺癌患者妇女2840位，主要临床终点为无侵袭性疾病生存率(iDFS),第24个月来那替尼和安慰剂组iDFS为94.2% vs 91.9% ，风险比为0.66。 NO9 马来酸吡咯替尼(2018) 研发公司为江苏恒瑞，2018年8月获NMPA批准上市，用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌患者，商品名为艾瑞妮®。2011年5月，向NMPA提交IND申请;2012年4月，获得中国化药1.1类临床批件;2013年，启动对HER2阳性乳腺癌患者的临床I期试验;2015年，启动对HER2表达阳性转移性乳腺癌患者的临床I/II期试验;2017年8月，在中国提交上市申请，用于治疗HER2阳性的转移性乳腺癌;2018年8月，吡咯替尼凭II期临床试验结果在中国有条件获批上市;2019年4月，马来酸吡咯替尼片在中国启动一项Ⅲ期临床试验，拟在HER2阳性复发/转移乳腺癌患者中评价马来酸吡咯替尼片联合曲妥珠单抗、多西他赛一线治疗的有效性和安全性。 在针对治疗经蒽环类和紫杉类药物治疗失败且复发/转移后化疗不超过2线的乳腺癌患者，马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨片(ORR为78.5%，mPFS为18.1个月),与甲苯磺酸拉帕替尼片联合卡培他滨片(ORR为57.1%，mPFS为7.0个月)相比，生存期显著延长，具有统计学显著意义，患者的疾病进展或死亡风险下降63.7%，且耐受性良好。 NO10 达可替尼(2018) 最初的研发公司为辉瑞，2012年授权SFJ Pharmaceuticals合作开发，2018年9月获FDA批准上市，2019年1月获PMDA批准上市，2019年4月获EMA批准上市，2019年5月获NMPA批准上市，批准用于治疗携带EGFR基因外显子19缺失或外显子21 L858R置换突变的转移性NSCLC患者，商品名为Vizimpro®和多泽润®。 一项ARCHER 1050随机、多中心、国际性、开放标签的临床III期试验结果显示：452名患者被随机分为两组，接受达可替尼或者活性对照的治疗，达可替尼与活性对照相比，显著延长了患者的中位PFS;达可替尼治疗组PFS为14.7个月，活性对照组为9.2个月。 NO11 甲磺酸阿美替尼(2020) 研发公司江苏豪森，被批准用于治疗T790M突变阳性的非小细胞肺癌，商品名阿美乐®。2016年7月，多中心临床试验获FDA批准;2016年8月，向NMPA提交HS-10296的IND申请，2017年3月获批临床;2018年10月，随机、对照、双盲、多中心、III期临床试验评价HS-10296对照吉非替尼一线治疗表皮生长因子受体敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的有效性和安全性研究启动;2019年4月，在中国的NDA获CDE受理;2020年3月，获NMPA批准上市。 一项开放标签多中心临床I期结果显示：117名患者均接受至少一种剂量的HS-10296治疗，常见的不良事件为1/2级，药物相关的严重不良事件为贫血、血肌酐升高等。此外在具有EGFR T790M突变的82名可评估患者中，ORR为52.4%，而DCR为91.5%，而110 mg组DCR比55 mg组更优(97.2%VS.86.1%)。 参考资料： 1. A phase I study for tolerability, safety, and pharmacokinetics of pyrotinib, a novel irreversible HER2 and EGFR inhibitor, in Chinese patients with HER2+metastatic breast cancer. DOI: 10.1200/jco.2015.33.15_suppl.e11596 Journal of Clinical Oncology 33, no. 15_suppl - published online before print. 2. Phase I Study and Biomarker Analysis of Pyrotinib, a Novel Irreversible Pan-ErbB Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, in Patients With Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive Metastatic Breast Cancer， https://doi.org/10.1200/JCO.2016.69.6179.

在实验过程中不慎发生受伤事故，应立即采取适当的急救措施： 1、受玻璃割伤及其他机械损伤：首先必须检查伤口内有无玻璃或金属等物碎片，然后用硼酸水洗净，再擦碘酒或紫药水，必要时用纱布包扎。若伤口较大或过深而大量出血，应迅速在伤口上部和下部扎紧血管止血，立即到医院诊治。 2、烫伤：一般用浓的(90%～95%)酒精消毒后，涂上苦味酸软膏。如果伤处红痛或红肿(一级灼伤)，可用橄榄油或用棉花沾酒精敷盖伤处;若皮肤起泡(二级灼伤)，不要弄破水泡，防止感染;铬伤处皮肤呈棕色或黑色(三级灼伤)，应用干燥而无菌的消毒纱布轻轻包扎好，急送医院治疗。 3、强碱(如氢氧化钠，氢氧化钾)、钠、钾等触及皮肤而引起灼伤时，要先用大量自来水冲洗，再用5%乙酸溶液或2%乙酸溶液涂洗。 4、强酸、溴等触及皮肤而致灼伤时，应立即用大量自来水冲洗，再以5%碳酸氢钠溶液或5%氢氧化铵溶液洗涤。 5、如酚触及皮肤引起灼伤，应该用大量的水清洗，并用肥皂和水洗涤，忌用乙醇。 6、若媒气中毒时，应到室外呼吸新鲜空气，若严重时应立即到医院诊治。 7、水银容易由呼吸道进入人体，也可以经皮肤直接吸收而引起积累性中毒。严重中毒的征象是口中有金属气味，呼出气体也有气味;流唾液，牙床及嘴唇上有硫化汞的黑色;淋巴腺及唾液腺肿大。若不慎中毒时，应送医院急救。急性中毒时，通常用碳粉或呕吐剂彻底洗胃，或者食入蛋白(如1 升牛奶加3 个鸡蛋清)或蓖麻油解毒并使之呕吐。 化验室中发生中毒现象我们需要如何处理： 一、强酸(致命剂量1毫升) 1)、吞服时 立刻饮服200毫升氧化镁悬浮液，或者氢氧化铝凝胶、牛奶及水等东西，迅速把毒物稀释。然后，至少再食10多个打溶的蛋作缓和剂。因碳酸钠或碳酸氢钠会产生二氧化碳气体，故不要使用。 2)、沾着皮肤时 用大量水冲洗15分钟。如果立刻进行中和，因会产生中和热，而有进一步扩大伤害的危险。因此，经充分水洗后，再用碳酸氢钠之类稀碱液或肥皂液进行洗涤。但是，当沾着草酸时，若用碳酸氢钠中和，因为由碱而产生很强的刺激物，故不宜使用。此外，也可以用镁盐和钙盐中和。 3)、进入眼睛时 撑开眼睑，用水洗涤15分钟。 二、强碱(致命剂量1克) 1)、吞食时 立刻用食道镜观察，直接用1%的醋酸水溶液将患部洗至中性。然后，迅速饮服500毫升稀的食用醋(1份食用醋加4份水)或鲜橘子汁将其稀释。 2)、沾着皮肤时 立刻脱去衣服，尽快用水冲洗至皮肤不滑止。接着用经水稀释的醋酸或柠檬汁等进行中和。但是，若沾着生石灰时，则用油之类东西，先除去生石灰。 3)、进入眼睛时 撑开眼睑，用水连续洗涤15分钟。 三、氨气 立刻将患者转移到空气新鲜的地方，然后，给其输氧。进入眼睛时，将患者躺下，用水洗涤角膜至少5分钟。其后，再用稀醋酸或稀硼酸溶液洗涤。 四、卤素气 把患者转移到空气新鲜的地方，保持安静。吸入氯气时，给患者嗅11的乙醚与乙醇的混合蒸气;若吸入溴气时，则给其嗅稀氨水。 五、氰(致命剂量0.05克) 不管怎样要立刻处理。每隔两分钟，给患者吸入亚硝酸异戊酯15～30秒钟。这样氰基与高铁血红蛋白结合，生成无毒的氰络高铁血红蛋白。接着给其饮服硫代硫酸盐溶液。使其与氰络高铁血红蛋白解离的氰化物相结合，生成硫氰酸盐。 1).吸入时把患者移到空气新鲜的地方，使其横卧着。然后，脱去沾有氰化物的衣服，马上进行人工呼吸。 2).吞食时用手指摩擦患者的喉头，使之立刻呕吐。决不要等待洗胃用具到来才处理。因为患者在数分钟内，即有死亡的危险。 六、二氧化硫、二氧化氮、硫化氢气体 把患者移到空气新鲜的地方，保持安静。进入眼睛时，用大量水洗涤，并要洗漱咽喉。

泡最厚的枸杞，敷最贵的面膜， 熬最深的夜，赖最久的床， 每天挣扎在睡不着和睡不醒之间， 这就是当代人的 尴尬现状 WTO数据统计，全球约三分之一的人正饱受睡眠问题困扰。而根据最新流行病学调查显示，仅中国就有超5.3亿人存在睡眠障碍，约占总人口数的38%。 随着睡眠问题的日益凸显，睡眠相关的产品也衍生出了一片新兴市场。2020年，睡眠经济整体市场规模超过4000亿，并将在2030年突破万亿。睡眠经济的悄然兴起，也让助眠原料迎来了千亿市场新风口。 近日，市场研究公司SPINS对外公布了美国主流零售渠道睡眠健康领域排名前十的功能原料销售数据，其中褪黑素当仁不让高居榜首，紧随其后的依次为特殊疗法(顺势疗法)、缬草、常春藤、南非醉茄、5-HTP、L-茶氨酸、洋甘菊、维生素C(非酯化)和DHEA。值得注意的是，2020年L-茶氨酸和南非醉茄的销售额相较于2019年分别增长了7395.5%和3995.3%。 那么这些助眠功能原料 究竟有何奥秘? L-茶氨酸 研究发现L-茶氨酸可穿透血脑屏障发挥作用，具有良好的镇定和舒缓性能。从日本的食品添加剂到美国的GRAS认证，再到中国的新食品原料，L-茶氨酸的安全性已经得到多个官方机构认可。目前，许多主打健脑、助眠、情绪改善等的终端产品配方中都含有该原料。 南非醉茄 作为适应原草药，南非醉茄的市场热度居高不下，是继姜黄素后又一潜力原料。南非醉茄在情绪健康支持方面销售保持稳定增长，然而基于法规原因目前在我国还不能将其应用到产品中。 PEA 棕榈酰乙醇酰胺(PEA)是一种内源性脂肪酸酰胺，产生于人体内，也见于动物内脏、鸡蛋黄、橄榄油、红花和大豆卵磷脂、花生等食物中。PEA属于内源性大麻素系统部分，有助于改善睡眠状况。和CBD不同的是，PEA在全球多个国家均被法律认可为膳食补充剂原料，并且具有悠久的安全使用历史。 藏红花提取物 藏红花提取物中含有两种特定的功效成分——藏花醛和藏红花素，其能够促进血液中GABA和血清素水平，从而调节情绪物质之间的平衡，进而起到改善睡眠的效果。 黑种草籽 黑种草产于印度、巴基斯坦、埃及以及中亚等地中海沿岸国家。黑种草在阿拉伯、尤纳尼和阿育吠陀药用系统中都有悠久的使用历史。黑种草籽含有百里醌和百里酚等化合物，具有很高的药用价值，能提高大脑中血清素水平降低焦虑，提高精神能量水平和情绪水平以及睡眠改善。 渐成规模的睡眠经济正掀起阵阵资本浪潮，未来随着更多的企业入局，天然提取物、草本植物等药食同源的原料将迎来更大的发展契机。

当今90%的化学工业中包含有催化剂过程，催化剂在生产中提高反应速率和选择性。而随着工业生产时间的增长，催化剂会失活，是催化反应的速率下降。小编给您讲讲如何使失活催化剂的活性得到再生，产生更好的经济效益、环境效益。 催化剂失活是在恒定反应条件下进行的催化反应的转化率随时间增长而下降的现象。催化剂的失活过程分为三种类型：化学的、热的、机械的。 一、化学失活 原因              结果 结焦(积炭)     表面积减少，堵塞 金属污染       表面积减少和催化活性降低 毒物吸附       活性位减少 二、热失活 三、机械失活 原因             结果 颗粒破碎      催化剂床层沟流，堵塞 结污             表面积减少 四、催化剂再生 一般工业催化剂再生的规律是每再生一次其活性都要比原有活性有所下降，再生后催化剂的操作温度明显高于再生前的，此外，失活催化剂也不可能频繁地无止境地一次次进行再生，最终还是要被更换的。 1.结焦(积炭)失活后再生： 催化剂在使用过程中，因表面逐渐形成炭的沉积物从而使催化剂活性下降的过程。 烧炭在生(空气+水汽)，是工业催化剂在积炭失活后普遍采用的 通过将催化剂孔隙中的含炭沉积物氧化为一氧化碳和二氧化碳出去，可恢复催化活性。 吹扫法，不很严重的积炭有机副产物、机械粉尘和杂质堵塞催化剂细孔或覆盖了催化剂表面活性中心，可以在原位用吹扫法加以除去。 再生中注意事项： 再生温度与时间调整好，防止催化剂烧结;再生周期随结焦积累速度而异。 2. 金属污染失活再生 金属污染的来源是原油或煤直接液化的液体中的金属化合物，金属卟啉络合物或非卟啉化合物，主要是V、Ni、Fe、Cu、Ca、Mg、Na、K等。 催化剂再生前 催化剂再生后 防治方法：化学法或吸附法去除原料中的卟啉，加入添加剂(锑的化合物)，与金属杂质形成合金，使之钝化。 3. 中毒失活再生 催化剂所接触的流体中的少量杂质吸附在催化剂的活性为上，使催化剂的活性显著下降，甚至消失。 中毒分为：可逆中毒、可以再生的、暂时性的中毒; 防治办法：进入反应工段之前除去毒物。 4. 烧结失活后再生 催化剂的烧结，在使用过程中，未晶尺寸逐渐增大或原生颗粒长大的现象。 防治措施：使用条件选择 工作温度低于泰曼(Tammann)温度，常为0.5Tm。载体选择：Ni/Cr2O3催化剂Ni/Cr2O3-Al2O3的结构，加入助剂(隔离剂)。 再生办法：大晶粒的金属被氧气氧化后，经H2还原。 五、应用实例 贵金属催化剂再生： ①铂-氧化吕催化剂的再生，通常石油公司使用的这类催化剂，失活主要因为催化剂表面积炭过多， 解决方案：流动床烧炭法，将催化剂在流动床自然空气中来回烧炭3-4次，温度逐渐由低到高，最高温度不超过450℃;氮气固定床烧炭法，在选择的固定床中，将氮气加入到空气中，并在温度为255-455℃的范围下进行缓慢烧炭除焦活动。 ②美国相关研究研究表明对于含有有氧气接触的催化剂，通过运用氧气的氧化原理，对催化剂表面的积炭进行清除处理，在使用气体还原。 ③含贵金属沸石催化剂，表面沉积过多的炭质沉渣，消除催化剂表面毒物常用方法是对金属进行再分散处理，确保催化剂的活性得到恢复。 ④硫中毒的含沸石催化剂再活化的方法：将再生的催化剂和布朗斯台德酸化合物的水溶液接触，将聚集的贵金属分散处理后，如果进行了酸处理，就使用氧化法进行处理，以便提高贵金属的分散度。 ⑤炭载体贵金属催化剂再生。通常用在醋酸、氧合成醋酸乙烯酯等加青的过程中。通用的处理方法是使用碱液洗涤和多次洗涤，其中多次洗涤的方法是在260-300℃的热水下洗涤催化剂，当使用稀碱液洗涤后，还需要将催化剂和浓度为13%-30%的碱液接触，温度保持在3-100℃的范围内，接触时间为1-10个小时。不仅使催化剂完全恢复到原来水平，还延长了催化剂的使用寿命。 非贵金属催化剂再生： ① Ca中毒，加大催化剂置换量，常压加强电脱盐效果，注入脱钙剂，用油溶性破乳剂; V中毒，加大催化剂置换量，用较好的平衡剂或磁分离剂置换，选用Ni、V双金属钝化剂; Ni系列催化剂再生，这类催化剂在再生处理前期需要在反应器烧焦前，对催化剂的硫化物质进行清理，还需要使用加热炉管的方式进行除焦处理，催化剂脱油主要是使用清油置换的方式处理的。 其次，水蒸汽-空气再生技术。这种再生技术操作法比较简单，产生的尾气对下游装置没有影响，污染程度较低。 ② 钒系催化剂再生。钒系催化剂再生机理主要是使用去离子水浸泡直接将能溶于水的中毒物质溶解后洗去，使用硫酸浸泡处理方法可以将全部的碱金属中毒元素消除，同时对催化剂产生硫酸化作用。 钒系催化剂的再生过程是先将失去活性的催化剂使用焙烧的方式将表面的积炭清洗干净，并选取比较合适的粒度进行匹配，并对催化剂表面的活性组织结构进行有效地整理，使用浸渍补加法进行活性组分，然后使用滚筒进行脱水、干燥、烘干活化等处理。 ③ Co系催化剂再生。Co价格比较高，再生技术较复杂。Co系催化剂在操作过程中，由于催化剂表层积炭比较多，从而造成催化剂失去活性。针对这类的催化剂可以通过在生技术将催化剂的活性恢复到正常水平，但在再生处理的过程中，比较容易引起催化剂的性能发生改变。 另外，加氢处理的催化剂会随着温度的身高，起所暴露的Mo2+离子会随之增加，而Co2+就会相应的减少。在400℃以上的高温中进行再生处理，其中水的存在，会对催化剂的功能产生一定的影响，其中加氢转化和加氢活化性能会有所下降。 六、防止催化剂失活几点建议 1.加强原料的分析和落实，定期分析杂质含量。 2.加强原料的管理，注意换罐分析，特别是二次加工油。 3.慎重选择脱硫剂和脱氯剂，选择铬钼，尽量不选锌钠等的。 4.根据装置的特点，合理选择催化剂。 5.加强操作的管理和人员培训，提高操作人员的责任心。 6.根据催化剂失活的不同原因制定相应的预案和措施。

2008年12月29日，加州大学洛杉矶分校(UCLA)当时年仅23岁的研究助理Sheharbano Sangji在Patrick Harran教授的实验室做实验。她在把一个瓶子里的叔丁基锂(t-butyl lithium，又称特丁基锂)抽入注射器时，注射器的活塞滑出了针筒，叔丁基锂遇空气立即着火，而Sangji当时并没有穿防护服，结果全身40%的皮肤遭到二度或三度烧伤。送医之后，经过18天的救治，最终也无法挽回她年轻的生命。 有机金属，是一种具有碳金属键的物质，被用来形成有机化合物的碳-碳骨架，是有机合成中的重要原料，尤其在高效合成药物中间体有广泛的应用。在金属有机化合物中，有机锂的反应活性非常高，因此应用最多。然而，有机锂的高活性也同时限制了其应用范围，尤其是使用传统的间歇釜工艺收到的限制比较多，原因如下： 有机锂不稳定，它们必须在很低的温度下合成，温度一高则容易发生分解; 有机锂参加的反应往往是非常迅速的，并且伴随着强放热过程，在传统的间歇釜反应器中很难控制，且存在较大安全隐患，所以有机锂参与的反应往往需要非常低的温度(比如低于-78℃); 有机锂盐过量时有可能导致沉淀物的形成，会给反应后处理带来问题。 火魔法:叔丁基锂 本文是科克大学化学学院Mark Power等人于2020年4月 30日发表在OPR&D的一篇综述(DOI：10.1021/acs.oprd.0c00090)，对使用有机锂试剂在连续流微通道反应器平台上进行去质子化反应的专利文献进行了汇总和讨论。 正丁基锂(nBuLi) 正丁基锂是有机合成中最常用的有机锂试剂之一。 Schuster及其同事报告了用于合成原料药Vaborbactam的关键中间体1的连续流动反应装置。Vaborbactam是一种环状硼酸β-内酰胺酶抑制剂，通常用于治疗复杂的细菌性尿路感染。该反应除了对试剂的化学计量和混合效率比较敏感之外，还需要极低的温度。优化后应用流动平台。 该釜式反应温度需要-95至-100℃，产物具有85:15的非对映异构体比率(d.r.)，产生75%的目标化合物。 流动反应在Vaborbactam合成中产生835mg/min的中间体1(图3)。 图3. 合成Vaborbactam中基本Matteson同源的连续过程 应用连续流动技术的可以使反应温度升高-60℃; 流动中的反应性能促使d.r.增加至95:5，产率可达到91%; 且流动合成的重现性远远大于釜式的相应反应。 Hughes等报告了用于克服干眼症的API Lifitegrast的连续流动合成，Lifitegrast是通过3个片段制备的，一个片段的制备涉及低温羧化步骤，该步骤放大导致了较低的产量和焦油杂质。 图4. 连续流动羧化反应生成Lifitegrast的中心片段 为了解决这些问题，研究人员设计了连续流方案： 起始物料和TMEDA在-78°C引入; 起始物料浓度提高至10%，拔氢反应停留时间3.6分钟; 生成中间体在反应器中与CO2反应，停留时间1.6分钟，实现原料的100%转化; 在4-5 kg规模的几次运行中，可重复获得88-91%的产品收率，稳定的产品纯度为97-98%。 研究表明，相比于传统间歇釜工艺，使用连续流技术，可以获得更高的收率和产量，且工艺重复性好、产品纯度更高。 二异丙基氨基锂(LDA) LDA是由二异丙胺和nBuLi生成的强非亲核碱。对于大多数有机金属而言，LDA的使用通常需要低温且需要严苛的反应条件。 Wong及其同事利用在线生成的LDA来构造有机电子材料。以先锂化再硼化的顺序，用于合成噻吩结构单元，直接得到各种高性能有机电子材料。如图5所示利用LDA的位阻特性，促使5位选择性地锂化： 图5. 3-己基噻吩的区域选择性锂化-硼化的连续过程 LDA在线生成并与噻吩底物反应; 合成的总停留时间为37分钟，反应在常温和-10°C下进行; 随后与硼酸酯反应，获得了17:1的高区域选择性和88%的优异产率的化合物3。 欧洲著名连续流专家 Kappe教授和同事在连续流系统中在线生成LDA，并通过烯醇化直接实现酯是α-位官能化(图6)。 图6. 酯去质子和α-官能化的连续流动合成 使用丙酸叔丁酯优化了反应顺序，丙酸叔丁酯为底物，使用两当量的LDA在0°C下进行α-位拔氢，最终以高达90%的收率获得目标化合物4。 可以在室温下实现烯醇化物形成; 工艺过程更加简洁，可以连续操作，仅需延长反应混合液的收集时间即可为客户提供所需量的产品。 流动化学平台可以有效地进行规模放大。 连续流工艺无需低温条件，也不会牺牲反应的选择性，易实现过程放大。 六甲基二硅氮化锂(LiHMDS) 六甲基二硅氮化锂(即LiHMDS)，是一种锂化有机硅化合物，通常用作强的非亲核碱。 图7. 有机锂对不对称分子内环化 Vile等人在应用连续流工艺在反应器盘管中满足1.2当量的LiHMDS以1 g规模进行反应，其中使用LiHMDS可使分离出的中间体5产率达到96%，ee达到97%。 然后，又将1 g工艺按比例放大以连续运行6小时，生产率为11g / h，产生66 g的纯产物，同时保持对映选择性。 设计的流动工艺优于相应的釜式操作，与釜式反应的-60℃的反应温度和2小时的反应时间相比，其操作温度为-10℃，停留时间仅为30秒。另外，连续设置使该过程易于按比例缩放至数十克级别。 其它有机锂 苯基锂 苯基锂(PhLi)是上述有机锂碱的替代。在Dunn等人的论文中。PhLi被用作有机锂碱，以实现4-氟-2-(三氟甲基)-苄腈的碘化。 图8. 通过PhLi去质子化进行API开发的关键中间体的连续流合成 PhLi比LDA更大程度地促进了3-碘异构体的形成; 初始连续过程在反应器盘管中于-70℃混合20分钟的PhLi和4-氟-2-(三氟甲基)-苄腈，以促进锂化步骤; 通过注射泵在第二个反应器盘管中输送I2的四氢呋喃溶液，停留时间10分钟，生成所需的3-位碘产品6，产量为57 g / L / h，产率为63%; PhLi比LDA更大程度地促进了3-位碘代产物的形成。作者随后尝试在小规模放大连续生产装置上进行该过程，在大约10分钟内可以产生了6.85 kg的产品，并且连续运行了7天。 正己锂(n-Hexyllithium) 正己基锂通常可以代替正丁基锂使用。通常在生产规模下使用，被视为高效且工业安全的有机锂试剂。另外，就流动化学而言，液态副产物通常比其气态副产物更易于处理。 Luisi等在连续流系统中使用n-HexLi生成环戊基扁桃酸(CPMA)合成中关键的中间体烯酸二锂。具体做法是： 图9. nHexLi介导的α-锂化及后续氧化的连续流动 将n-HexLi和苯基环戊基乙酸在20°C的盘管反应器中混合，停留时间5分钟，得到烯醇二锂中间体; 中间体在第二个反应器中20°C与氧气进行反应，生成所需的产物7 (CPMA，图9)，转化率为57%，产率为44%; 对系统的优化得到转化率和分离收率分别为90%和65%; 使用nHexLi且N2中的O2含量小于10%具有工业安全性和可扩展性。 结论 实际上不仅仅限于有机锂参与的反应，如果您的反应遇到下列问题： 剧烈放热的反应; 反应物或产物不稳定的反应; 多相需要好的混合的反应; 反应物配比要求很严的反应; 能耗高，收率低的反应; 危险化学反应以及高温高压反应

我们都知道酒精是液态的，但是火锅店中常见的燃料——固体酒精为什么就是固态的呢? 原因就在于液体酒精中加入了一些固化剂。固化剂的种类很多，醋酸钙、硝化纤维、乙基羧基乙基纤维素、高级脂肪酸等等，其中最常用的就是硬脂酸。除了硬脂酸之外，还要加入氢氧化钠等添加剂。 硬脂酸 氢氧化钠 硬脂酸显酸性，而氢氧化钠呈碱性，两者可以发生中和反应生成硬脂酸钠。而硬脂酸钠是一个长链的极性分子，不溶于乙醇，可均匀分散在乙醇中形成溶胶。当温度降低时，胶粒的动能减少，原本分散的溶胶不稳定，大量胶粒析出， 胶粒靠分子之间的范德华引力相互连接起来形成网状结构。酒精分子处于网状结构的空隙中，被束缚于相互连接的硬脂酸钠三维空间网状骨架间隙中，呈不流动状态而凝固，形成了固体酒精，这时胶体呈凝胶状态。当温度升高时，胶粒的动能增大，分子的运动速度加快，胶粒的联系消失，网状结构不再存在，胶粒呈自由活动状态，就又变成了液态的溶胶。 制备固体酒精的方法并不复杂，步骤如下： 取含量95%的工业酒精100g，加入13g硬脂酸，在烧瓶中加热搅拌，维持温度在 60℃，直至硬脂酸完全溶解。时间大约需要40min。在另一烧瓶中加入酒精84g， NaOH 2g，在同样温度下加热搅拌，直至 NaOH完全溶解。然后，将两份溶液趁热混合均匀，然后倒入模具中，待自然冷却后得均匀一致、几乎透明的固体酒精。 影响固体酒精性能的条件： ①混合温度。在温度很低时由于硬脂酸不能完全溶解，因此无法制得固体酒精。最适宜的温度是60℃ 。在60℃时两溶液混合后并不立该产生固化，因此可以使溶液混合的非常均匀，混合后在自然冷却的过程中，酒精不断地固化，最后得到均匀一致的固体酒精。虽然在 70 ℃时所制得的产品外观亦很好，但该温度接近酒精溶液的沸点，酒精挥发速度太快，因此不宜选用该温度。 ②硬脂酸的用量。随着硬脂酸用量的增加，产品的燃烧性能得到改善，燃烧时的流淌现象减轻，燃烧时间延长。但是随着硬脂酸用量的增加，燃烧后的残渣量增多，同时固体酒精的成本提高。硬脂酸的用量在6%时效果较好。 ③碱的用量。随着氢氧化钠的加入量增加，产品的硬度越来越大，固化效果越好，当加入的氢氧化钠 超过1.5% 时，燃烧时间明显变短，加入的碱越多，成本也高，腐蚀性也大，并且会出现明显的烧焦气味，氢氧化钠的用量控制在1.30%时较好。 ④添加剂对固体酒精质量的影响。酒精在燃烧时火焰基本无色，而固体酒精由于加入了 氢氧化钠，钠离子的存在使燃烧时的火焰为黄色。若加入 0. 5%的硝酸铜，固体酒精的各项指标基本不受影响，但燃烧时火焰变 为蓝色。可以选择不同的盐类，加入到固体酒精中去得到不同颜色的火焰，增加燃烧时的美感。 ⑤制造多彩的固体酒精。通过在原料中加入着色剂，可以使原本无色的固体酒精呈现出五彩缤纷的色彩，从而增添情趣。着色剂可以是酚酞、甲基橙、甲基红、硝酸铜、硝酸钴、氯化钡等。