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中国化工和世界先进水平的差距有多大?

化工毕竟是前两次工业革命的东西,技术格局已经在第二次工业革命时期成型。世界化工巨头们大都可以把控上下游,吃技术老本都可以接着混很多年。 催化剂,反应器,化工流程,自控系统……总体上不是落后,是和国外有代差。一小部分还可以,尤其重型化工设备制造是可以拿的出手。 国内目前优势是,产业规模大,产能高,人工成本低,行业影响力在不断提升,恒力石化和浙石化开工后,已经对世界产业格局造成不小的影响。已建,在建和投产企业规模都很大,各巨头也都计划在华建厂,比如美孚。中国目前在往重化工方面发力,多是炼化一体化,乙烯项目都很抢眼。园区化,产业一体化已经成型,淘汰小化工企业的步伐会加速。明显是走量取胜,贸易优先,工业规模其次,技术最末。 国内化工方面的研发确实是短板。精细化工品基本都是使用国外配方,除欧美企业,日韩企业在这方面也是碾压国内企业。新建大型炼化一体化工艺包多是霍尼韦尔提供,技术和专利也国际老牌化工巨头那里买。合资企业拿不到技术。某中韩合资企业,建设期都很好,中国出地出人出钱,开工次次不顺利,产品长期不合格,天天亏损,中国被迫撤资,立马产品合格,盈利。某著名中外合资企业,起初一起建的乙烯装置满负荷连续生产,一点问题没有,中国仿建的装置,开一次车,个把月就得被迫停。 国内不是没有自己的工艺包,多是不够成熟,也没什么登场机会,拿不到真实的生产数据,很多工艺包是纸上的工厂。只有国企在一些领域会使用国产工艺包搞试验性建设,也只有国企有这个能力这么做,多是为了保证国家安全,但是这些试验装置都不大。 国内很多企业的图纸是抄来抄去,还抄不明白。为了提高产量,盲目变更图纸的事情比较普遍,为了降低建设成本,砍掉部分原设计内容也不奇怪,有的“工程师”会优先牺牲工艺包的自动化程度来削减建设成本……水挺深,基本原则“能用,前几年不出事”,“装置先开起来,问题以后走技改”。安全,能耗,自控程度都不是这些“工程师”的优先考虑项。他们多数拿完开工奖就溜了,再之后就不了了之。响水的事故就是例子,工艺联锁有问题,被查出来也不改。很多化工厂就是单纯靠走量来赚钱,压根不考虑技术升级,产品迭代更新。 我去年亲历过一个项目,设计院简直丧尽天良,业主也是牛的一批。图纸照搬别人的就算了,还不全,业主自己找几个熟悉CAD的实习生画的图纸,然后拿着施工,有一部分是先施工然后业主方自己补画图纸。骚操作玩得很溜。整个施工过程也是欢乐多,施工方的办公室里业主雇的实习生在替设计院补图纸,场面不要太梦幻。那个设计院最擅长干的事情是指定设备品牌,同样功能的东西,非要指定国外的牌子,关键进口的还没国产的好用,只是价格贵十倍。调试出问题以后,供应商来了一个搞销售的,死活一句话,“这是进口的,美国的”。 催化剂就更不用说了,除了关系国家安全的那部分,其余的说是被垄断也不为过。国产催化剂没有能力和国外的竞争,都不在一个层次上。只要国外不断供,国内就没有动力研发这些东西。 目前比较有希望的是新材料。这个我们国家起步虽然晚,但是其他国家还没有形成技术垄断,国家也很支持。这些企业还是很重视技术型人才的,研发投入也不少,就是这类企业不多。 国内化工企业管理僵化,化工厂酒桌文化很盛行,内耗严重,企业文化就是称兄道弟,对技术人员重视程度不足,还一个劲的压低工资水平,所以事故频发真不稀奇。 我换过几家公司,发现化工厂的管理层热衷于酒桌文化。每逢重要节日,不给员工发点实在的福利,就是搞聚餐(多数员工不喜欢,又贵。搞策划的也没办,奈何领导喜欢),酒桌上,一定能听到某些领导说那句“大家都是兄弟”。最都烦的事儿就是挨个去每一个“总”敬酒,不去还不行,你的直接领导一定拖着你去,因为他要表现,“阎王不可怕,小鬼难缠”。这种企业文化,没有激励性的薪资,为数不少的人才向外资企业流失或者转行脱离化工产业。

2021-09-01

如何高效合成芳基乙腈?草酰二胺配体又有新功用

α-芳基乙腈作为一种常见的结构单元在药物化学的研究中具有颇为广泛的应用,尤其是α位为季碳时,相应位点在代谢过程中无法进一步氧化,极大地避免了CN-的释放,由此使α-芳基乙腈发挥其生理活性的同时又能确保给药的安全性。目前,不少药物分子中均包含这类结构,如应对晚期乳腺癌的阿那曲唑(anastrazole),治疗心绞痛、高血压的维拉帕米(verapamil)。除此之外,α-芳基乙腈还可通过适当的化学转化形成相应的羧酸、醛/酮、酰胺等不同类型的化合物,因而在有机合成领域亦用作重要的合成砌块。 部分包含α-芳基乙腈结构的药物分子(图片来源:参考资料[1]) 早期构建α-芳基乙腈主要从(拟)卤化苄出发,使用亲核氰基化试剂(NaCN、KCN等)对其亲核取代来完成。但体系一般需加热至较高的温度,并且反应效率不高,加之还需要使用毒性强的氰化物,为该类化合物的合成带来了重重阻碍。另一种方法则是首先制备相应的芳香酰胺,在P2O5、SOCl2等脱水剂的作用下脱水得到目标产物。这些脱水剂酸性较强,意味着对酸敏感的官能团无法兼容,底物的适用范围会受到一定限制。 还有一种可行的方案是以乙腈及其衍生物作为原料,种类丰富、易得的(拟)卤代芳香烃作为亲电试剂对其α-芳基化来合成α-芳基乙腈。这种方法无需预先制备相应的芳香酰胺,同时也不涉及氰化物的使用,简单快捷,也更为安全,但直接将两者偶联较为困难。从反应机制上讲,以上过程属于芳香亲核取代(SNAr),参与反应的(拟)卤代芳香烃需同时修饰强吸电子基团(如NO2)进行活化。 2000年,美国辉瑞(Pfizer)公司的Stéphane Caron博士等人对反应条件进行了改进,此时氟代苯作为芳基化来源无需修饰吸电子取代基,富电子的底物甚至也可顺利参与反应。反应中的碱KHMDS起到了关键的作用,腈的α位去质子化后可与K+结合形成烯亚氨基钾加合物,K+具有一定的π酸性,可同时与氟代苯的苯环作用,由此发挥活化底物的功效,并推动后续的亲核加成、取代进行。不过,该方法仅适用于亲核性较强的二级腈,一级腈或修饰其他吸电子基团的二级腈(如氰乙酸乙酯)参与反应的效果较差。 氟代苯与二级腈反应合成α-芳基乙腈(图片来源:参考资料[2]) 二级腈对氟代苯芳香亲核取代可能的反应机制(图片来源:参考资料[2]) 而随着过渡金属催化反应的发展,人们同样开始考虑借助合适的过渡金属催化剂来完成乙腈及其衍生物与(拟)卤代芳香烃的C-C键偶联。今天我们将为大家介绍一下中科院上海有机化学研究所马大为院士团队在该研究领域取得的进展,他们利用此前发展的Cu/草酰二胺催化体系,实现了氯/溴代(杂)芳香烃与氰乙酸乙酯的Ullmann型高效偶联。不仅如此,氰化试剂还可进一步拓展至α-烷基取代的氰乙酸乙酯,相关工作发表在化学期刊Angew. Chem. Int. Ed.上。在详细讨论这项工作之前,我们不妨来了解一下过渡金属催化剂参与合成α-芳基乙腈研究的大体情况。 图片来源:参考资料[3] 目前,用于构建α-芳基乙腈的过渡金属催化体系主要分为Pd和Cu两类。前者最早由时任美国耶鲁大学(Yale University)教授的John F. Hartwig建立。2002年,该团队合成了几种膦配体配位的氰烷基芳香钯配合物,并对其结构及还原消除的活性进行了探究,由此设计出Pd(OAc)2/BINAP、Pd2dba3·CHCl3/PtBu3两种Pd催化体系。这两种组合均可实现烷基腈与溴代苯的C-C键偶联,对于后者,无论是富电子还是贫电子底物,均可顺利发生反应。但与此前Stéphane Caron博士的工作类似,腈的适用性仍需进一步改善,二级腈、苯乙腈参与C-C键偶联的效果较好,但其他一级腈(如乙腈、正丁腈)会出现α-双芳基化,可能是因为形成的α-芳基乙腈可进一步去质子化,并且很容易与Pd催化剂配位再次反应。另外,反应仍旧需要使用强碱LiHMDS、NaHMDS,底物中对碱敏感的官能团会受到明显的影响。 John F. Hartwig教授早期建立的Pd催化体系(图片来源:参考资料[4]) 第二年,美国爱荷华州立大学(Iowa State University)的John G. Verkade教授则巧妙利用该团队发展的含磷双环有机非离子超强碱(Verkade碱)作为配体,与Pd(OAc)2或Pd2dba3结合,可实现反应活性更低的氯代芳香烃与烷基腈的偶联。此时氰乙酸乙酯也可作为氰化来源高效参与反应,但一级腈发生过度α-芳基化的问题仍旧未解决。 Verkade碱作为配体实现Pd催化氯代芳香烃与烷基腈的偶联(图片来源:参考资料[5]) 为此,John F. Hartwig教授将烷基腈预先转化为相应的α-三甲硅基腈,并加入ZnF2,反应过程中可形成氰烷基锌中间体,进而通过Negishi型C-C键偶联实现乙腈等一级腈的选择性α-单芳基化。α-双芳基化产物得到有效的抑制,并且由于体系中不再加入强碱,官能团兼容性也得以改善。 α-三甲硅基腈作为氰化试剂合成α-芳基乙腈(图片来源:参考资料[6]) 其他研究团队也相继尝试了各种不同类型的氰化试剂。2011年,清华大学的刘磊教授团队还使用氰乙酸盐作为原料,与(拟)卤代芳香烃通过Pd催化的脱羧偶联完成了α-芳基乙腈的合成,单芳基化的选择性同样十分出色。同年,德国科隆大学(University of Cologne)的Hans-Günther Schmalz教授还与瑞士诺华(Novartis)公司的Juraj Velcicky合作,以异噁唑作为氰亚甲基前体,使用异噁唑硼酸频哪醇酯与卤代芳香烃进行Suzuki偶联形成芳基异噁唑,经后续转化得到α-芳基乙腈。不过,无论对于哪种反应体系,大多数卤代杂芳香烃参与反应的效果仍不够理想。 氰乙酸盐作为氰化来源合成α-芳基乙腈(图片来源:参考资料[7]) 噁唑硼酸频哪醇酯作为氰亚甲基前体合成α-芳基乙腈(图片来源:参考资料[8]) Cu催化构建α-芳基乙腈的工作其实出现得更早。1983年,日本爱媛大学(Ehime University)的Atsuhiro Osuka教授便以CuI作为催化剂,设计了碘代苯与氰乙酸乙酯钠盐的偶联过程,随后酯基水解并脱羧便可得到相应的α-芳基乙腈。后续人们也对上述反应体系进行了细微调整,但对于芳基化来源,长期以来仅活性较高的碘代芳香烃参与反应的效果较好,氯、溴代芳香烃则不尽如人意。马大为院士团队在2015年设计了一类草酰二胺配体,与Cu催化剂结合可以完成氯代苯与胺的高效Ullmann偶联,氯代杂芳香烃也可以顺利参与反应。后续他还将这种Cu/草酰二胺催化体系用于卤代(杂)芳香烃与氮杂芳香烃、酰胺等含氮试剂的C-N键偶联,甚至还能借助酚、醇等含氧来源构建C-O键,均取得了不错的结果。 草酰二胺类配体BTMPO与CuI结合实现氯代(杂)芳香烃与胺的Ullmann偶联(图片来源:参考资料[10]) 于是,该团队设想进一步利用这种催化体系合成α-芳基乙腈。他们起初以4-氯苯甲醚作为芳基化来源,氰乙酸乙酯作为氰化试剂,考察不同配体与CuX(X = Cl, Br, I)结合用作催化剂时两者发生C-C键偶联的反应情况。有趣的是,草酰二胺配体L1(MNBO)与L2(MNPMO)仅侧链的其中一个芳香环有所不同(前者为苯、后者为吡啶),但用作配体的反应效果却存在明显的差异,可能的原因在于吡啶的吸电子特性对Cu金属中心的电子密度具有一定影响,从而对催化效果产生微妙的作用。最终他们选择CuBr作为预催化剂,L2作为配体,选择碱tBuONa对氰乙酸乙酯去质子化,C-C键偶联过程结束后加入适量的水使酯基水解并脱羧,能以良好的产率得到4-甲氧基苯乙腈产物。 反应条件的优化(图片来源:参考资料[3]) 该方法对于不同结构的氯代芳香烃均具有良好的适用性,无论其修饰给电子还是吸电子取代基,反应均可顺利进行。溴代芳香烃也用作芳基化来源,不过反应条件需要细微的调整,其中CuCl用作预催化剂,K3PO4作为碱,此时催化剂负载量更低,反应温度也可进一步降低。相比之下,氯代芳香烃参与C-C键偶联受空间位阻的影响也更大。当然,卤代(杂)芳香烃作为底物也取得了满意的结果。 氯、溴代(杂)芳香烃底物适用范围的考察(图片来源:参考资料[3]) 作者还进一步使用α-烷基取代氰乙酸乙酯作为氰化试剂考察其与溴代(杂)芳香烃的反应情况,此时换用配体L5(APMO)可进一步提高反应的效率。这种构建α位同时修饰其他取代基的α-芳基乙腈的方法在药物研发领域具有重要的意义。 α-烷基取代氰乙酸乙酯作为氰化试剂合成α-芳基乙腈(图片来源:参考资料[3]) 近年来,马大为院士团队发展的Cu/草酰二胺催化体系在用于构建芳香C-N键、C-O键时取得了切实的应用,相信本文介绍的合成α-芳基乙腈的方法也会在相关研究中拥有不俗的表现。

2021-08-27

使用异烟肼时需要补充维生素 B6 吗?

异烟肼(isoniazid,INH)是人工合成抗菌药,1952 年引入临床。INH 对结核杆菌具有高度的选择性,对生长旺盛的活动期结核杆菌有强大的杀灭作用,是治疗各种类型结核病的首选药物[1]。 最近,丁香园站内有关异烟肼与维生素 B6 的讨论比较有趣,主要的争论点如下: 观点1:异烟肼抗痨时需要搭配使用维生素 B6 以减少异烟肼导致的神经毒性。 观点2:维生素 B6 会影响异烟肼抗结核疗效,所以不应常规联合维生素 B6。 观点3:异烟肼为维生素 B6 的拮抗剂,可增加维生素 B6 经肾排出量,因而可能导致周围神经炎,服用异烟肼时患者体内维生素 B6 的需求量增加。 INH 的不良反应除了肝脏毒性还有周围神经炎,这种周围神经炎早期表现为“手套-袜子”状分布的感觉异常,可进展为感觉丧失与肌肉麻痹,表现为手脚麻木、肌肉震颤和步态不稳等[1]。 这种不良反应可能与剂量相关,INH 在 300 mg/d 的常规推荐剂量下很少出现这种不良反应[2]。 异烟肼的不良反应 图源:用药助手 App 综合站内网友的争论内容,可以将争论点拆解为 6 个紧贴临床的问题,笔者查阅资料,一一解答。 Q1:INH 导致周围神经炎机理是什么,与维生素 B6 有何关系? INH 可引起与剂量相关的周围神经炎,而产生这种药物不良反应最根本的原因是缺乏维生素 B6 [3]。 维生素 B6 药品说明书:维生素 B6 在红细胞内转化为磷酸吡哆醛,作为辅酶对蛋白质、碳水化合物、脂类的各种代谢功能起作用,同时还参与色氨酸转化成烟酸或 5-羟色胺。 异烟肼药品说明书:INH 为维生素 B6 的拮抗剂,可增加维生素 B6 经肾排出量,因而可能导致周围神经炎,服用 INH 时维生素 B6 的需要量增加。 维生素 B6 基团在体内迅速转化为辅酶磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺,这是蛋白质代谢必需的过程。目前认为高剂量 INH 会与磷酸吡哆醛(维生素 B6 的体内活性物质)竞争阿朴色氨酸酶,影响维生素 B6 的正常代谢,逐渐造成维生素 B6 的缺乏,从而产生神经毒性,出现周围神经炎症状。 Q2:哪些 INH 治疗人群易出现周围神经炎? 原有轻微维生素 B6 缺乏的患者,INH 治疗治疗期间易出现周围神经炎,包括孕妇、癌症、尿毒症、营养不良、慢性酗酒、慢性肝病及老年患者等。 所以对于上述人群,接受INH治疗时应同时补充维生素 B6,可予维生素 B6 10-50 mg/d 预防周围神经炎[2]。 Q3:INH 治疗时需要常规补充维生素 B6 吗? INH 治疗不推荐常规补充维生素 B6 预防,因周围神经炎不良反应并不常见,而且周围神经炎也易于识别、易于治疗[2]。 所以内科学第九版[4]建议:「如果发生周围神经炎可服用维生素 B6」,言下之意不建议常规补充维生素 B6。 Q4:INH 与维生素 B6 同时使用会降低 INH 疗效吗? 查阅 INH 的国外药品说明书[5],INH 与维生素 B6 没有药物相互作用,可以理解为两药同时使用并不会降低 INH 的疗效。 但 McKUNE 等研究[6]认为,大剂量维生素 B6 或可降低(may reduce)INH 的抗菌活性,应予避免。 Q5:出现周围神经炎后需要停用 INH 吗? INH 治疗期间如出现周围神经炎,Girling[7]的观察性研究认为可予维生素 B6 100-200 mg/d 治疗成功,无须停用 INH。 存在药物不良反应时应权衡利弊,出现严重不良反应(如肌肉麻痹)时仍应考虑暂停 INH。 Q6:INH 过量中毒如何使用维生素 B6 急救? INH 说明书上有「INH 中毒时可用大剂量维生素 B6 对抗」,但怎么用 INH 的说明书没写,但维生素 B6 的说明书上有:「用于异烟肼中毒解毒时,每 1 g 异烟肼给 1 g 维生素 B6 静注」。 查阅国外 INH 药品说明书[5]: 过量使用 INH,如 80 mg/kg~150 mg/kg 可引发神经毒性,严重者可致死。 但目前认为绝大多数过量中毒患者经早期合适的治疗可获救成功。 无症状患者:活性炭可减少 INH 的胃肠吸收,催吐洗胃,注意保持呼吸道通畅。急性摄入异烟肼 ≥ 80 mg/kg者应予静脉维生素 B6 治疗。如服用剂量不明,成人可初始维生素 B6 5g 静注(持续 30~60 分钟)。 有症状患者:常规呼吸循环支持、洗胃的同时,如知晓服用剂量,可予可缓慢弹丸式静注维生素 B6(3~5分钟),维生素 B6 与 INH 的剂量相同(1:1)。如 INH 服用剂量不明,可考虑维生素 B6 初始 5 g 弹丸式静注(成人)。若癫痫持续,可重复使用维生素 B6。维生素 B6 很少需要用到 10 g 以上的,维生素 B6 的最大安全剂量尚不明确。维生素 B6 无效时可使用安定。 总结 周围神经炎是 INH 最常见的不良反应,主要表现为手足感觉异常; INH 治疗时一般无须常规补充维生素 B6,出现周围神经炎时可予维生素 B6治疗; 如合并有营养不良、酗酒及糖尿病等情况时推荐合用维生素 B6 预防周围神经炎。

2021-08-04

东京奥运会用了哪些化工新材料?

东京奥运会于2021年7月23日如期开幕了。因新冠肺炎疫情延期一年,本届奥运会注定是一届不平凡的盛会,也注定会载入史册。作为化工人,我们不仅要关注中国运动员的成绩,还要关注自己的老本行。下面就来盘点一下,本届奥运会都用了哪些新材料? 聚氨酯 1、聚氨酯材料举重器材 2019年,国际举重联合会与河北省泊头市张孔杠铃制造有限公司签署东京奥运会举重器材唯一供应商合同,张孔杠铃拿到2020年东京奥运会的“入场券”。 据相关负责人介绍,张孔杠铃公司淘汰杠铃片橡胶材质,选用抗撕裂、寿命长、外观美的聚氨酯材料。改进后的杠铃片达到二次弹跳静止,最大跳动幅度仅为10厘米,技术参数高于国家标准50%,产品合格率从60%提升到95%。按照“标准”生产出来的比赛杠铃杆轴线弯度值达到0.2毫米以内,杠铃片重量误差控制在5克以内,各项技术参数测评已达到世界领先水平。 2、聚氨酯跑道 1963年,美国3M公司首先突破技术关,铺设了田径跑道。由于跑道使用效果好,很快受到各国重视。1968年在墨西哥召开的第19届奥林匹克运动会上,聚氨酯塑胶跑道被正式采用。此后,国际奥委会正式把塑胶跑道定为国际比赛的必备条件之一。塑胶跑道清洁美观,易于维护,不受气候影响。而且塑胶的弹性可增加运动员蹬地时的反弹力量,确保膝的高抬位置,从而使步幅增加。 聚碳酸酯( PC) 1、 PC阳光板 东京奥运会的主场馆——新国立体育馆。该体育馆集看台、屋盖、休息室及主赛场为一体,至少可容纳一万多人。经过精心设计,体育馆由俯视的开阔视野——屋盖的乳白色板材以及看台的全钢结构组成。 从材料上来看,独特而如羽毛状起伏的屋顶,以及在体育馆周围等间距分布的支柱采用了全钢结构,而场馆遮阳棚部分材料选择了阳光板。 遮阳顶棚材料选用PC阳光板,目的是为了给在看台观礼的人员提供一个有遮蔽功能的场馆。 新型 散热 材料 作为2020年东京奥运会和残奥会的一项防暑降温措施,将在马拉松和竞走项目涉及的公路上全面采用具有降温作用的特殊路面。特殊路面是在道路表面涂上反射红外线的隔热材料。前马拉松奥运选手濑古利彦等人8月曾在东京都涩谷区的国道上进行过试跑,据悉路面温度比普通道路低5~6度。 再生塑料 1、颁奖台再生塑料造 东京奥运会和残奥会的获奖者将登上特别的领奖台,因为这些领奖台是由24.5吨废弃家用塑料制成的。 奥组委在日本各地的大型零售商和学校收集了近 40万个洗衣粉瓶。这些家用塑料被回收后制成细丝,采用3D打印制成98个奥运领奖台。据称,这是奥运会和残奥会历史上首次由公众参与收集废旧塑料制作领奖台。 2、环保床和床垫 东京奥运会主打环保牌,很多设施都用了环保材料。奥运村内的2.6万张床都是由硬纸板制作的,寝具也几乎都是由再生材料制成的,拼在一起像一个个大大的“纸盒子”,这在奥运会历史上还是首次。 运动员卧室里,硬纸板制作的床架可承重约200公斤。床垫的材料则是聚乙烯,分肩、腰、腿三部分,可根据身形调整硬度,为每位运动员量身定制最佳的舒适度。 3、再生塑料火炬手服饰 东京奥运会火炬手传递奥运圣火时所穿的白色T恤和裤子是由可口可乐收集的回收塑料瓶制成的。 东京奥运会设计总监Daisuke Obana表示,把软饮料塑料瓶回收回来,制作火炬手的制服,所选的材料符合奥运会主张的可持续发展目标。 这款采用回收后塑料的制服在设计上也别出心裁。T恤、短裤和长裤都有一条从前延至后的红色斜带。这种斜带类似于日本田径接力赛运动员经常佩戴的腰带。这套东京奥运会火炬手服装,不仅体现了日本传统体育元素,还体现了可持续发展的理念。 聚醚多元醇 东京奥运会场馆,采用聚醚多元醇(用于生产低密度至高密度泡沫作为密封剂)填补建筑材料之间的空隙,降低高温下混凝土膨胀引起的变形风险,可以保持体育场馆的安全和稳定。 胶粘剂 东京奥运会场馆里,用于内墙涂料的高耐用性丙烯酸乳液胶粘剂,具有出色的长期耐久性和基材附着力。而弹性体墙面涂料则可为外部提供解决方案,具有出色的抗污垢性和机械性能平衡。乙二醇醚在水性涂料体系中,可在满足低挥发性有机化合物(VOC)要求,同时优化涂料的稳定性和性能。

2021-07-27

揭开二氯甲烷不为人知的一面

二氯甲烷(DCM)因其多功能性和较好的溶剂特性,如极性、比重、低毒和低沸点,已被广泛用作有机反应的溶剂。然而二氯甲烷作为卤代烃的特性却常常被人忽略。 据已有文献报道,二氯甲烷很易和胺类,特别是叔胶和仲胺发生反应,生成盐酸盐、“甲撑二胺”(aminals)和/或季铵盐。因此,用二氯甲烷提取胺类反应产物或用干燥剂干燥时,能及时分离就尽量不要拖,不要放置过夜,产生的铵盐沉淀可能就随着干燥剂过滤掉了,导致产率降低。还有对于做天然产物分离的朋友,要特别注意辨别所分离的化合物是天然产物还是分离过程中人为造成的化合物。 二氯甲烷与胺反应 其实,不光是胺,吡啶与DCM也是会反应的。只是在室温条件反应较慢,但在升高温度和加压时,反应会变快。 美国波特兰州立大学(Portland State University)化学系的研究人员发现,吡啶的10%二氯甲烷溶液放置一周后即可缓慢形成白色细晶体1,1'-亚甲基双吡啶二氯化物3a。9 M的溶液保存两个月,可以1%的收率形成3a。 不同吡啶衍生物反应速率不一样。研究人员将13种不同的吡啶衍生物溶解在DCM中,并通过1 H NMR光谱监测反应,寻找新的低场芳族质子信号和独特的亚甲基信号。吡啶衍生物1c与二氯甲烷反应是最慢的,5.5 M的二氯甲烷溶液需要2个月才能反应生成<1%的3c。相反,1.5 M的DMAP的二氯甲烷溶液两个月生成了78%的3b。 通过取样用NMR跟踪DMAP(1b)与DCM 在31天内形成3b的反应进程: 400 MHz的1 H NMR谱。下标o和m分别是指环氮的邻位和邻位的芳族氢,M是指亚甲基质子,Me是指甲基质子。 反应机理如下: 所以,当在DCM中使用吡啶进行有机合成时,应格外小心,尤其是DMAP时,其反应的速度是所研究的六种衍生物中最快,并且其产物仍溶于DCM中。当使用吡啶衍生物作为质子受体时,2-(或2,6-)取代的吡啶应能很好地工作,而不必担心副产物的形成。但是在温度高、压力大时,需要注意质量方面的影响。 二氯甲烷和吡啶及其衍生物经常用于羟基保护、酰化、Dess-Martin氧化和臭氧分解等反应。认识了二氯甲烷的特性,我们便能预测反应可能产生的困难,及时采取避免措施。

2021-07-27

二甲双胍,又发现新作用

1 二甲双胍或缓和门静脉高压 据奇点网消息,最新的临床研究初步证实,二甲双胍可降低肝硬化患者的门静脉压力,有望缓和门静脉高压。 近段时间,二甲双胍的可能新作用可以说是不断涌现。 文章指出,最近丹麦奥胡斯大学医院斯泰诺糖尿病中心的临床研究专家Nikolaj Rittig及其团队,在《AP&T》期刊发表了一项最新的临床研究成果: 二甲双胍可显著降低肝硬化导致的门静脉高压患者肝静脉压力梯度(HVPG)。在近一半的患者中,HVPG达到有临床意义的下降,这表明二甲双胍有潜力成为一种治疗肝硬化患者门静脉高压的新疗法。 资料显示,门静脉高压是肝硬化的主要并发症和主要致死原因之一,未能成功进入肝脏的门静脉血直接进入体循环,会导致腹壁血管扩张和食管胃底静脉曲张,一旦血管破裂出血,就可能引发消化道大出血,促发肝性脑病和腹水等,对患者生命有巨大威胁。 就二甲双胍是否真的可以降低门静脉高压,研究人员设计了单一用药量的随机、双盲、安慰剂试验。一共有31名肝硬化患者服用二甲双胍或安慰剂,并检测干预后90分钟的HVPG(安慰剂组15例,二甲双胍组16例)。 结果显示,与基线水平对比,二甲双胍组的HVPG降低了16%,而安慰剂组没有明显变化,而且二甲双胍组46%的患者达到了——HVPG降低20%或者HVPG<12mm Hg;研究者还检测了肝静脉楔入压(WHVP),发现二甲双胍组较基线时显著下降了约15%,两组肝门静脉压(FHVP)未观察到显著差异。 总的来说,本次临床研究中,二甲双胍使患者整体的HVPG降低了16%,近一半的患者HVPG降幅达到疗效达标界线,这表明二甲双胍达到了临床治疗门静脉高压的标准,具有一定的临床价值。 但同时需要指出的是,此篇论文的结果仅限于治疗后短期观察,二甲双胍长期治疗是否能够显著降低HVPG,真正改善门静脉高压患者的临床结局,还有待进一步研究。 2 二甲双胍新发现不断 弗若斯特沙利文的一份报告显示,在中国及全球销售收入前十的糖尿病药物中,中国药物格局的半数基本被胰岛素占据,剩余皆是面世超过20年的常见药物,比如阿卡波糖和盐酸二甲双胍。 二甲双胍面世60余年,在降糖领域一直备受推崇——根据相关研究,其具有良好的降糖功能,还能降低心脏病发作的风险,在部分患者身上还被认为可以帮助控制体重。 此外,二甲双胍还被认为具有保护心血管、抗肿瘤、改善血脂等额外临床获益。近日,广东省药学会发布57家全国知名大型三甲医院共同起草的《超药品说明书用药目录(2021年版)》,在这一版目录中,二甲双胍适应症增加了多囊卵巢综合征”。 在全球糖尿病药物市场前十名中,更多为利拉鲁肽、磷酸西格列汀、度拉糖肽、恩格列净、磷酸西格列汀片/二甲双胍、利拉利汀等新型药物。 不过围绕二甲双胍新作用机制以及新剂型用药、复方药的研究与开发一直在继续。比如,近日,据“医药观澜”消息,安济药业正在进行二甲双胍迟释片(ANJ900,全球临床3期)开发工作,用以管理合并中度慢性肾病的二型糖尿病患者的血糖水平。 下面再让我们一起回顾一下二甲双胍那些潜在的新作用。 1、减肥作用 二甲双胍是一种能减肥的降糖药。其能增加胰岛素的敏感性,减少脂肪的合成。而对于很多2型糖友而言,体重的降低本身就是一件有利于血糖稳定控制的事。 美国糖尿病预防计划(DPP)研究小组的一项研究显示,在非盲研究7年-8年的时间里,接受二甲双胍治疗的患者,体重平均减轻3.1千克。 2、抗衰老作用 日前,美国食品和药物管理局是批准了“用二甲双胍对抗衰老”的临床试验,国外科学家之所以将二甲双胍作为抗衰老候选药物,可能是因为二甲双胍能增加向细胞中释放的氧分子数量,从道理上来说,这似乎能增加机体的强健程度并延长寿命。 3、逆转生物年龄 国际性科技期刊《Nature》官网刊发一篇重磅新闻。报道显示,加州的一项小型临床研究首次表明,逆转人体表观遗传时钟是可能的。在过去一年的时间里,9名健康志愿者服用了生长激素和两种糖尿病药物的混合物,其中就包括二甲双胍。通过分析一个人基因组上的标记来衡量,他们的生物年龄平均下降了2.5年。 4、防雾霾 有研究结果显示,美国西北大学的ScottBudinger教授领导的团队在小鼠中证实,二甲双胍可以预防雾霾引起的炎症,阻止免疫细胞释放一种危险分子到血液中,抑制动脉血栓的形成,从而降低心血管疾病的发病风险。 5、协助戒烟 宾夕法尼亚大学的研究人员发现,长期的尼古丁使用会导致AMPK信号通路的激活,而尼古丁戒断时AMPK信号通路会受到抑制。因此他们推断如果用药物激活AMPK信号通路就可能缓解戒断反应。 二甲双胍是一种AMPK激动剂。当研究人员给产生尼古丁戒断反应的小鼠使用二甲双胍时,他们发现这可以缓解小鼠的戒断反应。他们的研究表明二甲双胍可以用于协助戒烟。 6、抗炎 有临床前研究及临床研究表明,二甲双胍不仅能通过改善诸如高血糖、胰岛素抵抗及致动脉粥样硬化的血脂异常的代谢参数来改善慢性炎症,而且有直接的抗炎作用。 研究指出,二甲双胍能抑制炎症反应,主要是通过AMP活化蛋白激酶(AMPK)-依赖或非依赖方式抑制核转录因子B (NFB)。 7、可促进毛发增长,治疗脱发 加州大学洛杉矶分校华人科学家Huang Jing 团队发现,二甲双胍、雷帕霉素等药物,可以刺激小鼠休止期毛囊进入生长期,促进毛发生长,相关研究被发表在著名学术期刊《细胞报告》上。 而且,科学家在用二甲双胍治疗中国和印度的多囊卵巢综合征患者时,也曾观察到,二甲双胍与头发脱落减少有关。 此外,不同研究结果显示,在一些影响女性身体健康的疾病上,二甲双胍也有新发现。 8、降低特定孕妇的流产、早产风险 柳叶刀子刊上的一项研究显示,二甲双胍或可降低特定孕妇的流产、早产风险。 据报道,来自挪威科技大学(NTNU)、St.Olavs医院的科学家们进行了一项为期近20年的研究发现:多囊卵巢综合征患者在怀孕3个月末服用二甲双胍,可能会降低后期流产和早产的风险。 9、改善多囊卵巢综合征 多囊卵巢综合征是一种以高雄激素血症、卵巢功能障碍、多囊卵巢形态为特征的异质性疾病,其发病机制不清,患者常存在不同程度的高胰岛素血症。研究表明,二甲双胍可通过减轻胰岛素抵抗,恢复其排卵功能,改善高雄激素血症。 10、联合用药,或可治疗三阴乳腺癌 芝加哥大学的Marsha rich rosner博士带领的团队发现,二甲双胍与另一种老药血红素( panhematin)联用,可以靶向治疗严重威胁女性健康的三阴乳腺癌。 并且有证据表明,这种治疗策略可能对肺癌、肾癌、子宫癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多种癌症有效,相关研究发表在顶级期刊《自然》上。 11、心血管保护作用 二甲双胍具有心血管保护作用,是目前唯一被糖尿病指南推荐为有明确心血管获益证据的降糖药物。研究表明,二甲双胍的长期治疗与新诊断的2型糖尿病患者及已经发生了心血管疾病的2型糖尿病患者的心血管疾病发生风险下降显著相关。 12、改善肠道菌群 有研究显示,二甲双胍能够恢复肠道菌群的比例,使其向有利于健康的方向转变。为肠道有益菌提供优势生存环境,从而起到降低血糖、正向调节免疫系统的作用。 13、有望治疗部分自闭症 最近,麦吉尔大学的研究人员发现,二甲双胍可治疗某些形式自闭症的脆性X综合征,且该创新性研究发表在《自然》子刊《NatureMedicine》杂志上。目前,自闭症是科学家认为可以用二甲双胍治疗的许多医学病症之一。 14、逆转肺纤维化 美国阿拉巴马大学伯明翰分校的研究人员发现,在人类特发性肺纤维化患者和用博莱霉素引发的小鼠肺纤维化模型中,纤维化组织的AMPK活性降低,而且组织中抗拒细胞凋亡的肌成纤维细胞增多。 在肌成纤维细胞中使用二甲双胍激活AMPK可以让这些细胞重新对细胞凋亡敏感。而且在小鼠模型中二甲双胍可以加快已经产生的纤维化组织的消融。这项研究表明二甲双胍或其它AMPK激动剂可以用于逆转已经产生的纤维化。 15、逆转认知障碍 德州大学达拉斯分校的研究人员建立了一个模拟与疼痛相关的认知障碍的小鼠模型。他们利用这一模型对多种药物的疗效进行了检测。 实验结果表明使用200毫克/公斤体重的二甲双胍治疗小鼠7天可以完全逆转因疼痛而产生的认知障碍。 而治疗神经痛和癫痫的加巴喷丁却没有这样的疗效。这意味着二甲双胍可以老药新用,治疗神经痛患者的认知障碍。 16、抑制肿瘤生长 日前,据奇点网消息,欧洲肿瘤研究所的学者们发现,二甲双胍和禁食可以协同作用,抑制小鼠肿瘤的生长。 通过进一步研究发现,二甲双胍和禁食通过 PP2A-GSK3β-MCL-1通路抑制肿瘤生长,研究发表在Cancer Cell上。 17、可防黄斑变性 来自中国台湾地区台中荣民总医院的Yu-Yen Chen博士最新发现,服用二甲双胍的2型糖尿病患者的年龄相关性黄斑变性(AMD)发病率要明显低得多。这就表明,在控制糖尿病的同时,二甲双胍的抗炎和抗氧化功能对AMD有保护作用。 18、或可减少糖皮质激素不良反应 近日,《柳叶刀-糖尿病和内分泌学》发表了一项研究——研究结果显示,在2期临床试验中,二甲双胍用于慢性炎症性疾病的患者,能够改善代谢健康,减少糖皮质激素治疗的严重副作用。 有实验提示,二甲双胍可能通过关键代谢蛋白AMPK起作用,且与糖皮质激素的作用机制恰恰相反,有潜力逆转大量使用糖皮质激素带来的副作用。 19、有望治疗多发性硬化症 此前,英国剑桥大学的Robin J.M. Franklin和他的弟子Peter van Wijngaarden领导的研究团队,在顶级期刊《细胞·干细胞》上发文称,他们发现一类特殊的老化神经干细胞,经过二甲双胍处理之后,能恢复对促分化信号的响应,重现年轻态的活力,进一步促进神经髓鞘的再生。 这一发现意味着,二甲双胍有望用于治疗不可逆的神经变性相关疾病,例如多发性硬化症等。 20、有望改善肾衰竭和肾病死亡风险 药明康德内容团队医学新视点发布消息称,万人研究显示,二甲双胍或可改善肾衰竭和肾病死亡风险。 一个发表在美国糖尿病协会(ADA)旗下期刊《糖尿病护理》(Diabetes Care)上的研究结果显示——对超过一万人的用药和生存分析显示,合并慢性肾病(CKD)的2型糖尿病患者服用二甲双胍,与死亡风险和终末期肾病(ESRD)风险降低有关,且未增加乳酸酸中毒的风险。 虽然二甲双胍有这么多振奋人心的发现,但是药三分毒,大家不要自行买药服用,要在医师指导下使用。 21、可护胃,降低胃癌风险 近日,世界顶级科学期刊《CELL》的子刊《Cell Stem Cell》官网更新了有关二甲双胍的最新研究:二甲双胍可以调节胃内干细胞的代谢,促使它们分化为产胃酸的胃壁细胞。 研究显示,AMPK代谢通路促进干细胞生成分泌酸的壁细胞,二甲双胍通过激活AMPK和KLF4减慢祖细胞增殖的同时,也可以通过激活AMPK和PGC1a诱导壁细胞成熟,这为二甲双胍为何会增加酸分泌并降低人患胃癌的风险提供了潜在的暗示。 此外,2018年一项研究表明:二甲双胍的使用以持续和剂量反应的方式使幽门螺旋杆菌根除的糖尿病患者,胃癌风险降低了51%。 22、术前服用,降低患者死亡率 据药明康德旗下账号医学新视点消息,近期《美国医学会杂志-外科学》发表的一项研究发现了经典降糖药二甲双胍在控制血糖之外的又一项益处:术前服用二甲双胍,可能与糖尿病患者术后死亡率和再入院风险降低有关。 23、延长携带KRAS突变的晚期肠癌患者生存时间 据奇点网消息,近日,中国科学家团队中山大学中山医学院高国全团队在著名期刊PNAS上发表重要研究成果。 他们分析了数千名晚期肠癌患者的治疗数据发现:在携带KRAS突变的晚期肠癌患者中,与使用其他类型降糖药相比,服用二甲双胍降糖的肠癌患者总生存时间延长37.8个月,中位无进展生存时间(mPFS)延长8.1个月。 24、预防癌症和中风趋势 据医学新视点消息,美国糖尿病协会第80次科学会议(2020ADA年会)公布了糖尿病预防计划结果研究(DPPOS)的最新数据——二甲双胍22年持续降低糖尿病风险,展现预防癌症和中风趋势。 25、修复大脑损伤 在《自然·医学》杂志上,来自加拿大多伦多大学医学科学研究所和多伦多儿童医院的研究人员发表了试验结果:对于接受过颅脑放疗的儿童脑瘤患者来说,相比安慰剂,二甲双胍明显提高了他们的工作记忆和陈述记忆功能,修复了白质的损伤。 26、使食管鳞状细胞癌患者获益 近日,肿瘤学杂志Clinical Cancer Research发表了一项由和汕头大学等机构的研究人员完成的II期临床研究的结果。 该篇论文显示,降糖药二甲双胍可能通过改善肿瘤病灶内的免疫微环境(TIME)而使食管鳞状细胞癌患者获益。 27、或降低痴呆症发生风险 近日,美国糖尿病学会旗下期刊《糖尿病诊疗》发表了一项来自澳大利亚的研究——上述研究发现服用二甲双胍的2型糖尿病患者认知功能衰退更慢,痴呆症发生风险更低。 研究第一作者,悉尼圣文森特医院内分泌学家Katherine Samaras教授表示,“二甲双胍安全而且广泛应用,这些数据提示了它的新潜力。对于2型糖尿病患者,二甲双胍可能会带来控糖之外的认知健康益处。更广泛来看,对于痴呆症高风险人群及其家属来说,这可能会改变他们的生活。” 28、和雄激素阻断疗法联合发挥作用 有研究显示,雄激素阻断疗法(ADT)和二甲双胍联合治疗对于前列腺癌可能是一种可行的治疗方法。 根据微信公众号“MedSci梅斯”日前发布的文章《Mol Cancer Ther:二甲双胍能够合成致死代谢靶向雄激素缺乏的前列腺癌细胞》,最近,有研究人员调查了前列腺癌(PC)细胞响应雄激素阻断疗法治疗发生衰老的机制,并确定了二甲双胍是否与雄激素阻断疗法在前列腺癌的体外和体内中存在协同作用。 研究人员指出,雄激素阻断疗法和二甲双胍联合治疗可能是一种可行的治疗方法,该方法可以清除雄激素阻断疗法后宿存的PC细胞。 29、二甲双胍或提高肺癌患者生存率 据医学新视点消息,一个最近发表在《英国癌症杂志》(British Journal of Cancer)上的研究结果显示,在所有肺癌患者中,服用二甲双胍与生存率提高有关,尤其是在局部(TNM分期II-III期)肺鳞癌患者中。 文章指出,在肺癌患者中,糖尿病是常见的基础慢病之一。多项研究观察到,在合并糖尿病的肺癌患者中,服用二甲双胍对生存期具有积极影响。然而在非糖尿病肺癌患者中的临床试验并未得出一致的结论。 30、或显著降低2型糖尿病或肥胖女性COVID-19死亡率 近日,据生物谷报道,近日,发表在Lancet Healthy Longev杂志的一项研究显示,二甲双胍可显著降低2型糖尿病或肥胖女性COVID-19死亡率。 31、帮助降低患雌激素阳性乳腺癌的风险 近日,生物谷的一篇文章指出,日前,发表在国际杂志《Annals of Oncology》上的两篇研究报告称,来自美国国立卫生研究院等机构的科学家们通过研究发现,二甲双胍或会影响2型糖尿病女性患者患乳腺癌的风险。 在一项针对44541名女性的研究中,研究者发现,从总体上来讲,2型糖尿病和个体患乳腺癌风险之间似乎并无关联。这或许是因为研究中大部分的2型糖尿病患者都在服用二甲双胍,而二甲双胍是一种治疗2型糖尿病的药物,其作用或许能帮助降低机体患雌激素阳性(ER阳性)乳腺癌的风险。 32、联合靶向药延长EGFR突变晚期肺癌患者生存期 据“医世象”报道,近日,首个临床实验证实,二甲双胍联合靶向药一线治疗,可将携带EGFR突变晚期肺癌患者的生存期延长14个月。 33、改善由人工代糖引起的炎症以及脂肪肝症状 2021年3月,来自中国科学院武汉物理与数学研究所的张利民研究员带领团队,在微生物学领域著名期刊《mSystems》上发表了题为:《Impaired Intestinal Akkermansia muciniphila and Aryl Hydrocarbon Receptor Ligands Contribute to Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Mice》的研究论文,解析了糖精与三氯蔗糖这两种常见的人工代糖是如何通过改变肠道微生物群导致非酒精性脂肪肝的。 结果显示,二甲双胍与 FOS 都能显著提高摄入代糖的小鼠肠道中的阿克曼菌种群数量。更重要的是,它们还能显著改善由人工代糖引起的炎症以及脂肪肝症状。 研究还提出了使用二甲双胍与果寡糖来治疗长期摄入人工代糖所致肝脏病变的可能。 34、作为治疗艾滋病的辅助疗法 近日,据“生物世界”报道,2021年3月25日,美国北卡罗来纳大学医学院的研究人员在 Nature子刊《Nature Immunology》上发表了题为:《Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4+ T cell immunometabolism to fuel virus replication》的研究论文。 该研究发现二甲双胍可以作用于线粒体呼吸链复合体Ⅰ,抑制氧化磷酸化(OXPHOS)途径,进而抑制人类CD4+ T细胞和人源化小鼠模型中HIV-1病毒的复制。这一发现表明,二甲双胍和其他减少T细胞代谢的药物一样,可作为治疗艾滋病的辅助疗法。 35、减少HIV感染者的慢性炎症 一项研究发现二甲双胍可以帮助正在接受抗ART治疗的HIV感染者减轻慢性炎症。该研究的通讯作者、蒙特利尔大学免疫学教授Petronela Ancuta说:“此前的研究已经证明用药物抑制mTOR可以相当大程度地抑制HIV在病毒感染患者细胞中的复制,从而减轻慢性炎症。” 研究者用二甲双胍治疗22例接受抗逆转录病毒治疗的非糖尿病HIV感染者,发现患者对药物的耐受性极好。而且,研究者在结肠活检中观察到二甲双胍的有益生物学效应。发现存在于结肠中的CD4 T细胞中mTOR的激活减少,以及某些炎症和肠道损伤的血浆标志物的减少。因此,二甲双胍具有肠道和全身作用。 36、缓解早产先兆子痫 在母婴医学学会2021年妊娠会议上公布的一项研究显示:在早产先兆子痫孕妇中,二甲双胍延长了妊娠近一周,也与新生儿住院的时间缩短有关。 先兆子痫指孕期出现高血压、蛋白尿,以及头痛、眼花、恶心、呕吐、上腹不适等症状。血压正常的女性,先兆子痫通常在怀孕20周后开始。 南非开普敦斯坦陵布什大学教授Cathy Cluver说:“二甲双胍可能是治疗早产子痫前期的药物。我们计划开展一项更大规模的研究,希望证实这些发现,为延长妊娠和改善新生儿结局提供方案。” 37、改善结节性硬化症的症状 一项发表在《柳叶刀》子刊EBio Medicine的研究发现,二甲双胍能够成功减轻结节性硬化症(TSC)相关症状,包括减少癫痫发作频率和脑肿瘤大小。 TSC是一种遗传性疾病,患有该疾病的人可能会在全身发生错构瘤,影响心脏、肾脏、大脑、皮肤,还有可能会毁容、甚至出现危及生命的并发症。由于肿瘤可以在大脑中形成,75%的TSC患者会患有癫痫,导致日常癫痫发作。 研究小组发现,服用二甲双胍的人在一年内脑瘤体积缩小了21%,而服用安慰剂的人肿瘤体积增大了3%。服用二甲双胍的患者癫痫发作频率下降了44%,而安慰剂组仅下降了3%。 伦敦大学学院儿科神经科学教授Finbar O'Callaghan说:“我们发现二甲双胍对治疗年轻TSC患者更有效。一天几次或一周多次癫痫发作的患者,在治疗12个月后无癫痫发作,而其他患者的癫痫发作次数也比之前少。接下来将在TSC患者中进行进一步的大规模试验,以确定二甲双胍的最佳剂量和效果。” 38、二甲双胍在恶性肿瘤放疗中的应用 据医世象报道,二甲双胍在恶性肿瘤放疗中还有一定的积极应用。 发表在《中国肿瘤临床》上的一篇论文“二甲双胍在恶性肿瘤放疗中的应用研究进展”指出,二甲双胍在恶性肿瘤放疗中可以通过抑制DNA损伤修复、调节细胞周期分布、诱导活性氧的生成以及改变肿瘤细胞代谢等方面增强肿瘤细胞对射线的敏感性,二甲双胍可以作为一种有效的放射增敏剂,在恶性肿瘤的治疗中具有重要的潜在应用价值。 二甲双胍潜在的新作用虽然令人欣喜,但是作为降糖处方药,非适应症人群,万不可擅自服用。

2021-07-20

味精安全食用量有新说法

味精对人体有没有害,每天吃多少,这似乎是老问题了。三十年前,联合国粮农组织和世卫组织,决定取消味精每日食用限量,美国FDA和欧盟一致赞同。 但是,欧盟食品安全局2017年发表声明说,他们在重新评估味精安全性之后,认为最大限额要设为每天每公斤体重30毫克。 目前,欧盟食品安全局提出的标准还只是一个建议,接下来将递交给欧盟委员会以及欧盟各成员国负责食品监管的机构和人士。但此举还是在食品科学界引起震动。 味精安全食用量的标准为何三十年河东,三十年河西?过量食用味精对人体究竟有什么不利影响?科技日报记者走访了相关专家。 味精的“前世今生” 味精是世界上用量最大的增鲜剂,已有上百年应用史。 上世纪初,日本人从海带的鲜味得到启发,提取谷氨酸得到了“味之素”,实现了人类餐饮史上的一次飞跃。20年后,中国化学家吴蕴初发明水解法生产谷氨酸的技术,将其称为“味精”以示和“味之素”的区别。 很多人认为,味精是化学合成的产物,所以是有毒的。其实,味精就是用淀粉等经过微生物发酵,然后通过一系列的提取过程,最终得到谷氨酸,并与钠结合形成谷氨酸钠。科学证据表明,人工生产的谷氨酸和天然的谷氨酸在代谢和生理上并无区别。 目前,市场上的增鲜剂有了更多选择,比如鸡精,其实它的主要成分还是谷氨酸钠,甚至许多酱油、蚝油、鲍汁也开始添加谷氨酸钠。 味精用量这么大,说白了,就是因为它不仅味道好,而且价格便宜量又足。 为何提出用量上限 1987年,世界卫生组织下属的食品添加剂联合专家委员会(JECFA)评估后,将味精的安全摄入量定为“无需限制”,即可以随便用。2004年,JECFA又一次评估了谷氨酸的安全性并维持了之前的判断。中国农业大学朱毅副教授撰文表示,30多年来,味精虽屡受质疑,但其安全性从未受到实质性挑战,直到这次欧盟提出了新的观点。 南京农业大学食品科技学院副教授周玉林告诉记者:“欧盟食品安全局在报告中引用了科学家在一项神经发育毒性研究中的发现,根据谷氨酸钠对动物的长期试验,没有产生有害作用的最大剂量(NOEAL)是每公斤体重3.2克。”谷氨酸可能给人带来的不良反应包括头疼、血压增高以及胰岛素水平增加等。过量食用味精还会造成脑神经损伤,对没有发育完全的儿童和青少年影响更大。 根据这项研究的结果,欧盟食品安全局采取100倍安全系数,为谷氨酸及其盐类制定了新的安全摄入量,即每公斤体重30毫克,相当于60公斤重的成年人每天摄入上限是1.8克。 专家认为,目前儿童和青少年的味精摄入量明显偏高,他们喜欢吃的食物包括午餐肉、火腿肠、调理牛排等加工肉制品,各种调味品,辣条等重口味零食中都含有味精。 “谷氨酸对于大脑的作用就像兴奋剂,但来自食物的谷氨酸不易进入大脑,这是因为我们有一个特殊的解剖结构,叫‘血脑屏障’,会阻止外来的谷氨酸进入大脑,大脑需要的谷氨酸,由其他氨基酸转化而来。”周玉林说,而未成年人发育还不健全,不能有效阻止过量的外来谷氨酸进入大脑。 像控盐一样控味精 周玉林认为:“过量食用味精导致脑损伤的案例极少出现,但需要提防的是,过量的钠盐会损害人体健康。” 与食盐一样,味精中的主要成分谷氨酸钠中含有钠元素,而过量摄入钠则会导致高血压等心脑血管疾病。因此,要像控制食盐摄入量一样控制味精。 我国居民膳食指南提倡每人每日食盐量应少于6克,但是实际摄入量普遍达到10克左右,如果再加上味精中的钠,就会更多。 “谷氨酸并不是人体必需的氨基酸,通过肉类食物就可以摄入足够的谷氨酸,不必每餐都要放味精增鲜。”周玉林说。 现在,科学界的主流观点认为,那些关于味精致癌和味精综合征的说法,都缺乏证据和说服力。但是,欧盟的最新观点也给人们提了一个醒,面对美食得管住自己的嘴,要倡导回归自然的饮食习惯,通过清淡的饮食减缓味觉系统的衰老。 而对于味精食用量标准的限量,欧盟食品安全局表示,食品健康最好是相信科学,但科学也是在不断发展和进步的。

2021-07-20

为什么说:苯致癌的锅,含苯环的物质不背

记得在某养生节目中,有专家放言含苯环结构的物质大多不好,平时也常听人谈苯色变。 假如分子有意识,那苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、多巴胺、某些维生素、甲状腺素等等一定会感到自己的处境很尴尬。还有无数救死扶伤的药物,比如常见的阿司匹林、扑热息痛、布洛芬、苯佐卡因、阿莫西林等等,它们大概会拒绝提供服务吧。 物质是中立的。苯环结构是自然界能量最低法则的产物,六个平面碳竖起各自的p轨道,互相交织,六个电子在连绵一片的大π键中自由打转,实现了原子层面的共产主义。 孤枝易折,绑在一起的弓箭则不容易断,面对外界硬要拆散化学键的家伙,苯环就比单独的双键稳健地多。也正因为如此,苯环结构在天然物中广泛存在。比如木质素,曾经一度因为化学性质稳定差点灭了地球的碳循环,直到有个聪明的真菌想出办法降解了木质素,才演变成我们熟悉的世界。 所以苯环是如何被污名化的呢? 因为苯它确实致癌呀_(´ཀ`」 ∠)_ 只不过凶手另有其人,这就要说到细胞色素P450。 生命体拆化学键的本领是一定要有的,不然也没法利用外来物质进行新陈代谢。而作为高等生物,自然也演化出徒手拆自然界中稳定结构的本事,其中就有声名显赫的细胞色素P450家族,把进入人体的认识的、和不认识的脂溶性物质能掰断的化学键先掰断,再硬塞进一个氧原子。 所以苯进入人体后,一经加工成了环氧苯。稳定的芳香结构被打破,环氧苯非常不安分,来回和氧杂环庚三烯变换。 为了消灭这些高活性的不安定因素,接着又发生了三种途径的代谢,变成了苯巯基尿酸、苯酚类、苯醌类、已二烯二酸、葡萄糖苷酸或硫酸盐结合物等物质。 而苯的这些代谢产物,其中有一些可以与DNA发生共价结合,形成DNA加合物,还有一些可能转化成自由基的形式引起DNA断裂。凡此种种,都会影响细胞功能导致肿瘤的发生。 既然苯是起因(间接致癌物),苯的代谢产物是凶手,细胞色素是帮凶,那为了掐灭癌症的可能性,必须想点对策才行。细胞色素当然是选择原谅它啊,不然还能怎样?╮(╯▽╰)╭人家平日帮你解毒,只不过这次老司机翻车造了一回毒。 那如果在苯上引入一些基团,比如甲苯或苯胺,毒性会小些吗? 与苯在人体中氧化反应不同,甲苯的氧化反应大多发生在甲基上,能被迅速氧化成苯甲酸,然后与肝脏中的甘氨酸缩合,以马尿酸的形式排出体外。同理,曾几度造成社会恐慌的PX(对二甲苯)也是低毒性的,在人体内最终代谢成甲基马尿酸排出。 仅仅添加了一个甲基,甲苯与苯这两种结构十分类似的化合物,在生理活性上表现出了巨大的差异。甲苯的氧化直接避免了生成致癌的中间体,因此在现代化学实验室,几乎都用甲苯代替苯作为溶剂,以减少对研究人员的伤害。 苯胺和甲苯一样,氧化发生在氨基上,生成苯基羟胺。苯基羟胺虽然不像环氧苯那么不老实,但也是个祸害:它能导致中毒性高铁血红蛋白血症,使血红蛋白无法携氧,机体缺氧溶血,引起中枢神经系统、心血管系统的损伤。此外,苯基羟胺也能通过硝基苯在体内的还原反应生成。 在苯环结构被污名化的过程中,多环芳香烃也是一个重要推手。 多环(稠环)芳香物指的是分子中含有两个或两个以上并环苯环结构的烃类化合物,并且不包含任何杂原子和取代基,是最早被认识的化学致癌物。早在1775年英国外科医生Pott就提出打扫烟囱的童工,成年后多发阴囊癌,其原因就是燃煤烟尘颗粒穿过衣服擦入阴囊皮肤所致,实际上就是煤炱中的多环芳香烃所致。多环芳香烃存在于煤和焦油沉积物中,也能通过有机物质的不完全燃烧产生(例如在发动机和焚化炉中,当森林火灾中的生物质燃烧时等)。例如,由含碳燃料例如木柴、木碳、油脂和烟草的不完全燃烧所产生,也存在于烤焦的肉类中。 然而或许让你出乎意料的是相当一部分多环芳烃并不致癌,比如最简单的萘、蒽和菲。与苯和甲苯的例子不同的是,它们的衍生物反而通常具有高致癌性。 以菲为例,它的反应位点主要在9和10位上,其双键也相对活泼。当菲环上引入供电子基团时(比如甲基),那些自由打转的电子被挤去9和10位上,致使这两个碳周围的电子云密度升高,这也意味着9、10位双键更加被激活,使得菲的衍生物在体内极易被氧化成致癌的环氧化物。 在对不带取代基的多环芳烃的毒理学研究中,其中最富盛名的当属苯并[a]芘。它从18世纪以来,便发现与许多癌症有关。苯并[a]芘进入人体后,一部分会随着排泄物排除体外,而另一部分会经肝、肺细胞内的酶转化为数十种代谢产物,其中二羟环氧苯并芘能与DNA共价结合,是产生高致癌性的罪魁祸首。 据说烟草燃烧的烟雾中含有7000多种已知的化学物质,一包烟大约含有0.32μg 的苯并芘,除此之外,一氧化碳、重金属、有机农药也是危害健康的杀手。 随着合成化学的发展和越来越多的生理机制被阐明,科学家和研发人员总结出了一大套构效关系。比如从代谢的角度看,给目标分子引入一个甲基的行为,除了上述提到的被代替氧化和提升反应活性以外,还有可能会发生脱落迁移变成烷化剂,或者保护一些过于活泼官能团增加其代谢稳定性。 这些行为和分子本身一样,都是中立的,好坏取决于修饰底物的目的。比如烷化剂会导致健康细胞的DNA突变引发癌症,而对癌细胞而言,烷化剂又能起到抑制作用。曾在二战用作化学武器的氮芥类物质就经过结构修饰成了化疗药物。 药物化学/毒理学是高度复杂精细的学科,然而即使总结出了各种规律,分子仍是作为一个不可分割整体在研究,无法抽离出单独的一部分评价。失之毫厘,差之千里,苯致癌的锅,含苯环的物质不背。(╯°□°)╯

2021-07-13

国产替代空间巨大!医用化工新材料前景可期

抗疫大片《中国·医生》以全景的方式展现了抗击新冠疫情一线广大医务工作者浴血奋战、争分夺秒地同新冠疫情进行搏斗的场景。最终,他们取得了疫情阻击战的胜利。在此次抗疫战争中,医用化工新材料功不可没。 一、医用化工新材料简介 化工新材料相比传统材料具有更加优异的性能,在医疗领域具有广阔的市场空间。医用化工新材料是发展最快的新兴材料产业之一,主要包括超高分子量聚乙烯、卤化丁基橡胶、硅橡胶、聚氨酯及其嵌段共聚物、尼龙、聚烯烃、聚碳酸酯、聚醚、聚砜、聚丙烯酸酯、聚乳酸、聚醚醚酮、聚四氟乙烯、聚乙烯醇等。 总体来说,我国医用化工新材料缺口较大,其中超高分子量聚乙烯、聚砜、聚乳酸、硅橡胶、卤化丁基橡胶、聚碳酸酯、高端聚丙烯等产品的对外依存度达到50%以上,国产替代空间十分可观。 二、部分医用化工新材料发展概况 1.超高分子量聚乙烯 在医疗卫生领域,超高分子量聚乙烯可用于关节材料、组织支架、牙托材料、医用移植物和整形健合、医用手套等,它的生物相容性和耐久性都较好,不会引起过敏。目前,国内超高分子量聚乙烯的用量超过4000吨,其中75%为进口产品,国内供应也主要为外资企业。 全球超高分子量聚乙烯市场主要由德国塞拉尼斯、Beaskem、荷兰DSM和日本三井化学等国外企业所占据。我国本土生产企业主要有河南沃森、上海联乐化工、特佳劲、九江中科鑫星、齐鲁石化等少数几家,目前我国产能约12.8万吨(含塞拉尼斯南京工厂),市场集中度较高,但受技术限制、本土产品以中低端产品为主。 2.卤化丁基橡胶 在医疗卫生领域,卤化丁基橡胶是医药瓶塞和密封件材料的主要选择。医药用瓶塞是直接与药品相接触的密封包装用特殊橡胶制品,其性能和质量直接影响到药品的有效性、安全性、质量稳定性及使用方便性。卤化丁基橡胶不但透气率低,而且还有优良的耐氧化、耐酸碱、耐热和耐化学破坏的性能。使用卤化丁基橡胶瓶塞后,除制药厂可商化分装工艺,改用开口铝盖,取消封蜡和降低成本外,还可方便注射使用。 目前,国内医用卤化丁基橡胶年用量约3万吨,部分产品依赖进口。 3.硅橡胶 硅橡胶无味无毒,高低温环境下仍原有的强度和弹性,还有良好的电绝缘性、耐氧抗老化性、耐光抗老化性、防霉性、化学稳定性等,特别是还具有生理惰性,不会导致凝血的突出特性,因此在现代医学中发挥了作用。多种硅橡胶医疗用品已经广泛应用于防噪声耳塞、胎头吸引器、人造血管、鼓膜计。此外还有硅橡胶人造气管、人造肺、人造骨、硅橡胶十二指肠管等。 在医疗卫生领域,目前国内硅橡胶用量约10万吨,部分依赖进口。 4.聚砜 在医疗卫生领域,聚砜因其高透明性、耐热水、耐蒸汽、耐乙醇以及卫生性等特点,被用于制作防毒面具、接触眼镜片的消毒器、内视镜零件、人工心脏瓣膜、人工假牙等,此外,聚醚砜可制成人工呼吸器、血压检查管、注射器等。 目前,国内几家生产聚砜树脂的企业大都还处于中试生产阶段,仅威海帕斯砜新材料有限公司、山东津兰特种聚合物有限公司建设了千吨级聚砜生产装置。近年来,我国高端聚砜树脂一直处于供不应求的状态,尤其是医用聚砜树脂,市场缺口巨大,高度依赖进口。 5.聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA) 医用聚甲基丙烯酸甲酯具有良好的生物相容性、耐生物老化性,且易于塑形,至今仍是临床上颅骨成形术的首选材料。此外,它还被用来胸腔充填材料、人工关节骨粘固剂以及义齿、牙托等。PMMA还是目前塑料中透光性能最好的一种,因此还可制作眼科用人工晶状体、各种病理标本及人工器官外壳等。还可制作婴儿保温箱,手术、医疗仪器及用具等。 目前国内聚甲基丙烯酸甲酯约4.5万吨用于医疗卫生领域,仍然处于长期依赖进口的局面。 6.聚乳酸 生物医药是聚乳酸最早开展应用的领域。聚乳酸的相容性与可降解性良好,对人体有高度安全性并可被组织吸收,加之其优良的物理机械性能,可制作一次性输液工具、免拆型手术缝合线、药物缓释包装剂、人造骨内固定材料、组织修复材料、人造皮肤等。例如,高分子量的聚乳酸有非常高的力学性能,可用于替代不锈钢,作为新型的骨科内固定材料如骨钉、骨板等。 目前,我国聚乳酸的生产仍处于起步阶段,多数生产线规模较小,用于医疗领域的更是少之又少,大部分依赖进口。 7.热塑性聚氨酯弹性体(TPU) 热塑性聚氨酯弹性体之所以能应用于生物医学领域,与它所具备的优异性能是分不开的。热塑性聚氨酯弹性体具有优异的抗凝血性能、生物相容性、韧性、弹性、加工性能,此外,TPU还具有良好的耐磨性能、软触感、湿气性、耐多种化学药品性能,能采用通常的方法灭菌,暴露在X射线下性能不变。目前,TPU在医疗卫生上,特别是在制造植入人体的各种医疗用品方面有着广泛的用途,包括人工心脏瓣膜、人工肺、骨黏合剂、人工皮肤与烧伤敷料、新增起搏器导线等。 目前,国内热塑性聚氨酯弹性体消费量约40万吨,医疗等高端消费领域基本被一些跨国公司主导,包括拜耳、巴斯夫、路博润、亨斯迈等,国内热塑性聚氨酯弹性体约2.5万吨用于医疗卫生领域,仍有很大的进口替代空间。 8.聚碳酸酯 聚碳酸酯制品可经受蒸汽、清洗剂、加热和大剂量辐射消毒,且不发生黄变和物理性能下降,因而被广泛应用于人工肾血液透析设备,以及其他需要在透明、直观条件下操作,并反复消毒的医疗设备中,如生产高压注射器、外科手术面罩、一次性牙科用具、血液充氧品加液收集存储器、血液分离器等。 目前,国内医疗用聚碳酸酯消费量约5万吨,占聚碳酸酯总消费量的2%左右。在医疗用聚碳酸酯方面,科思创占据领先地位,推出了多种医用聚碳酸酯产品,用于外科手术、肾透析、家用医疗器械以及可穿戴设备中。 三、医用化工新材料发展建议 随着我国人口老龄化加速、各种疾病患病率上升以及居民健康意识的逐渐提高,医疗卫生产业成为新的增长热点,医疗需求的快速升级将带动医用高分子材料尤其是化工新材料飞速发展。2019年我国高端医用化学品及材料市场规模已经达到380亿元,预计到2025年其市场规模可达755亿元。 化工新材料的开发与应用,为医疗卫生领域的发展做出了重要贡献,但目前我国医用化工新材料的开发水平仍处于低级阶段,发展也很不均衡,大多数产品仍严重依赖于国外进口。 面对巨大的发展机遇,我国医用化工新材料行业及相关企业,应紧紧把握行业动向,提升产品质量,加快产品升级换代,加大自主创新能力,争创自有品牌,力争早日进入全球领先行列。 不过,医用化工新材料是一门新型化、综合性的产业,涉及化工、化学、生物、药学、医学等多个领域,需要不同领域的产学研联盟协同发展以及国家政策的大力支持。 四、结语 随着我国人口老龄化加速、各种疾病患病率上升以及居民健康意识的逐渐提高,医疗卫生产业成为新的增长热点,医疗需求的快速升级将带动医用高分子材料尤其是化工新材料飞速发展。然而我国医用化工新材料的开发水平仍处于低级阶段,严重依赖进口,国产替代还有很大的发展空间。

2021-07-13